Saphris (Asenapine) Penggunaan, Dosis, Efek Samping

Saphris (Asenapine) Informasi Peresepan Lengkap

Nama merek: Saphris®
Nama Generik: asenapine

Saphris (asenapine) adalah obat antipsikotik yang digunakan untuk pengobatan gangguan bipolar dan skizofrenia. Penggunaan, dosis, efek samping Saphris.

Isi:

Indikasi dan Penggunaan
Dosis dan Administrasi
Bentuk dan Kekuatan Dosis
Kontraindikasi
Peringatan dan pencegahan
Reaksi yang merugikan
Interaksi obat
Gunakan dalam Populasi Tertentu
Penyalahgunaan dan Ketergantungan Narkoba
Overdosis
Deskripsi
Farmakologi Klinis
Toksikologi Nonklinis
Studi Klinis
Bagaimana Disediakan
Informasi Konseling Pasien

Lembar Informasi Pasien Asenapine (Saphris) (dalam Bahasa Inggris)

Peringatan: Peningkatan Angka Kematian pada Pasien Lansia dengan Psikosis Terkait Demensia

Pasien lanjut usia dengan psikosis terkait demensia yang diobati dengan obat antipsikotik berisiko lebih tinggi untuk meninggal. Analisis 17 uji coba terkontrol plasebo (durasi modal 10 minggu), sebagian besar pada pasien yang memakai antipsikotik atipikal obat-obatan, mengungkapkan risiko kematian pada pasien yang diobati dengan obat antara 1,6 hingga 1,7 kali yang terlihat pada yang diobati dengan plasebo pasien. Selama uji coba terkontrol 10 minggu, tingkat kematian pada pasien yang diobati adalah sekitar 4,5%, dibandingkan dengan tingkat sekitar 2,6% pada kelompok plasebo. Meskipun penyebab kematian bervariasi, sebagian besar kematian tampaknya bersifat kardiovaskular (mis., Gagal jantung, kematian mendadak) atau menular (mis., Pneumonia) di alam. Studi pengamatan menunjukkan bahwa, mirip dengan obat antipsikotik atipikal, pengobatan dengan obat antipsikotik konvensional dapat meningkatkan mortalitas. Sejauh mana temuan peningkatan mortalitas dalam penelitian observasional dapat dikaitkan dengan obat antipsikotik yang bertentangan dengan beberapa karakteristik pasien tidak jelas. SAPHRIS® (asenapine) tidak disetujui untuk pengobatan pasien dengan psikosis terkait demensia [lihat

Peringatan dan pencegahan (5.1)].

---

---

1 Indikasi dan Penggunaan

1.1 Skizofrenia

SAPHRIS diindikasikan untuk pengobatan skizofrenia akut pada orang dewasa [lihat Studi Klinis (14.1)] i. Dokter yang memilih untuk menggunakan SAPHRIS untuk periode yang lama dalam skizofrenia harus secara berkala mengevaluasi kembali risiko jangka panjang dan manfaat obat untuk masing-masing pasien. Dosis dan Administrasi (2.1)].

1.2 Gangguan Bipolar

SAPHRIS diindikasikan untuk perawatan akut episode manik atau campuran yang terkait dengan gangguan bipolar I dengan atau tanpa fitur psikotik pada orang dewasa [lihat Studi Klinis (14.2)]. Jika SAPHRIS digunakan untuk periode yang lama pada gangguan bipolar, dokter harus secara berkala mengevaluasi kembali risiko jangka panjang dan manfaat obat untuk masing-masing pasien. Dosis dan Administrasi (2.2)].

teratas

2 Dosis dan Administrasi

2.1 Skizofrenia

Dosis Biasa untuk Pengobatan Akut pada Orang Dewasa: Dosis awal dan target SAPHRIS yang direkomendasikan adalah 5 mg diberikan dua kali sehari. Dalam uji coba terkontrol, tidak ada saran manfaat tambahan dengan dosis yang lebih tinggi, tetapi ada peningkatan yang jelas dalam reaksi merugikan tertentu. Keamanan dosis di atas 10 mg dua kali sehari belum dievaluasi dalam studi klinis.

Perawatan Perawatan: Sementara tidak ada tubuh bukti yang tersedia untuk menjawab pertanyaan berapa lama pasien skizofrenia harus tetap menggunakan SAPHRIS, umumnya disarankan agar pasien yang menanggapi diteruskan melampaui akut tanggapan.

2.2 Gangguan Bipolar

Dosis Biasa untuk Pengobatan Akut pada Orang Dewasa: Dosis awal SAPHRIS yang direkomendasikan, dan dosis yang dipertahankan oleh 90% dari pasien yang diteliti, adalah 10 mg dua kali sehari. Dosis dapat dikurangi menjadi 5 mg dua kali sehari jika ada efek samping.

Dalam uji coba terkontrol, dosis awal untuk SAPHRIS adalah 10 mg dua kali sehari. Pada hari kedua dan selanjutnya dari percobaan, dosis dapat diturunkan menjadi 5 mg dua kali sehari, berdasarkan tolerabilitas, tetapi kurang dari 10% pasien mengalami pengurangan dosis. Keamanan dosis di atas 10 mg dua kali sehari belum dievaluasi dalam uji klinis.

Perawatan Perawatan: Sementara tidak ada bukti yang tersedia untuk menjawab pertanyaan berapa lama pasien bipolar harus tetap pada SAPHRIS, umumnya disarankan agar pasien yang menanggapi diteruskan melampaui akut tanggapan.

2.3 Petunjuk Administrasi

SAPHRIS adalah tablet sublingual. Untuk memastikan penyerapan optimal, pasien harus diinstruksikan untuk meletakkan tablet di bawah lidah dan membiarkannya larut sepenuhnya. Tablet akan larut dalam air liur dalam hitungan detik. Tablet sublingual SAPHRIS tidak boleh dihancurkan, dikunyah, atau ditelan [lihat Farmakologi Klinis (12.3)]. Pasien harus diinstruksikan untuk tidak makan atau minum selama 10 menit setelah pemberian [lihat Farmakologi Klinis (12.3) dan Informasi Konseling Pasien (17.1)].

2.4 Dosis pada Populasi Khusus

Dalam sebuah studi dari subyek dengan gangguan hati yang diobati dengan dosis tunggal SAPHRIS 5 mg, ada peningkatan paparan asenapine (dibandingkan dengan subyek dengan fungsi hati normal), yang berkorelasi dengan derajat hati penurunan nilai. Sementara hasil menunjukkan bahwa tidak ada penyesuaian dosis diperlukan pada pasien dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh A) atau sedang (Child-Pugh B), ada peningkatan 7 kali lipat (Rata-rata) dalam konsentrasi asenapine pada subjek dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C) dibandingkan dengan konsentrasi pada subjek dengan fungsi hati normal. Oleh karena itu, SAPHRIS tidak direkomendasikan pada pasien dengan gangguan hati berat [lihat Gunakan dalam Populasi Khusus (8.7)]. Penyesuaian dosis tidak diperlukan secara rutin berdasarkan usia, jenis kelamin, ras, atau status gangguan ginjal [lihat Gunakan dalam Populasi Tertentu (8.4, 8.5, 8.6) dan Farmakologi Klinis (12.3)].

2.5 Beralih dari Antipsikotik Lain

Tidak ada data yang dikumpulkan secara sistematis untuk secara khusus menangani pasien beralih dengan skizofrenia atau mania bipolar dari antipsikotik lain ke SAPHRIS atau mengenai pemberian bersamaan dengan yang lain antipsikotik. Sementara penghentian segera dari pengobatan antipsikotik sebelumnya mungkin dapat diterima untuk beberapa pasien dengan skizofrenia, penghentian lebih bertahap mungkin paling tepat untuk yang lain. Dalam semua kasus, periode pemberian antipsikotik yang tumpang tindih harus diminimalkan.

teratas

3 Bentuk dan Kekuatan Dosis

• Tablet SAPHRIS 5 mg adalah tablet sublingual putih, bulat, dan putih, dengan "5" di satu sisi.
• Tablet SAPHRIS 10 mg adalah tablet sublingual putih, bulat, dan putih, dengan "10" di satu sisi.

4 Kontraindikasi

Tidak ada

teratas

5 Peringatan dan Pencegahan

5.1 Peningkatan Angka Kematian pada Pasien Lansia dengan Psikosis Terkait Demensia

Pasien lanjut usia dengan psikosis terkait demensia yang diobati dengan obat antipsikotik berisiko lebih tinggi untuk meninggal. SAPHRIS tidak disetujui untuk perawatan pasien dengan psikosis terkait demensia [lihat Peringatan Kotak].

5.2 Kejadian Buruk Cerebrovaskular, Termasuk Stroke, pada Pasien Lansia dengan Psikosis Terkait Demensia

Dalam uji coba terkontrol plasebo dengan risperidone, aripiprazole, dan olanzapine pada subjek lanjut usia dengan demensia, ada insiden yang lebih tinggi dari reaksi merugikan serebrovaskular (kecelakaan serebrovaskular dan serangan iskemik transien) termasuk kematian dibandingkan dengan yang diobati dengan plasebo mata pelajaran. SAPHRIS tidak disetujui untuk perawatan pasien dengan psikosis terkait demensia [lihat juga Peringatan Kotak dan Peringatan dan pencegahan (5.1)].

5.3 Sindrom Maligna Neuroleptik

Kompleks gejala yang berpotensi fatal kadang-kadang disebut sebagai Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) telah dilaporkan berkaitan dengan pemberian obat antipsikotik, termasuk SAPHRIS. Manifestasi klinis NMS adalah hiperpireksia, kekakuan otot, perubahan status mental, dan bukti ketidakstabilan otonom (denyut nadi atau tekanan darah tidak teratur, takikardia, diaforesis, dan jantung) disritmia). Tanda-tanda tambahan mungkin termasuk peningkatan creatine phosphokinase, myoglobinuria (rhabdomyolysis), dan gagal ginjal akut.

Evaluasi diagnostik pasien dengan sindrom ini rumit. Penting untuk mengecualikan kasus di mana presentasi klinis mencakup penyakit medis serius (mis. pneumonia, infeksi sistemik) dan tanda-tanda dan gejala ekstrapiramidal (EPS) yang tidak diobati atau tidak diobati. Pertimbangan penting lainnya dalam diagnosis diferensial termasuk toksisitas antikolinergik sentral, stroke panas, demam obat, dan patologi sistem saraf pusat primer.

Penatalaksanaan NMS harus mencakup: 1) penghentian segera obat antipsikotik dan obat lain yang tidak esensial untuk terapi bersamaan; 2) perawatan gejala intensif dan pemantauan medis; dan 3) perawatan dari setiap masalah medis serius yang bersamaan yang tersedia perawatan khusus. Tidak ada kesepakatan umum tentang rejimen pengobatan farmakologis spesifik untuk NMS.

Jika seorang pasien memerlukan perawatan obat antipsikotik setelah pemulihan dari NMS, potensi reintroduksi terapi obat harus dipertimbangkan dengan cermat. Pasien harus dimonitor dengan hati-hati, karena kekambuhan NMS telah dilaporkan.

5.4 Diskinesia Tardive

Suatu sindrom dari gerakan diskinetik yang berpotensi ireversibel, tidak disengaja, dapat berkembang pada pasien yang diobati dengan obat antipsikotik. Meskipun prevalensi sindrom tampaknya paling tinggi di antara orang tua, terutama wanita lanjut usia, tidak mungkin untuk mengandalkan pada perkiraan prevalensi untuk memprediksi, pada permulaan pengobatan antipsikotik, pasien yang cenderung mengembangkan sindroma. Apakah produk obat antipsikotik berbeda dalam potensinya untuk menyebabkan Tardive Dyskinesia (TD) tidak diketahui.

Risiko mengembangkan TD dan kemungkinan itu akan menjadi ireversibel diyakini akan meningkat seiring lamanya pengobatan dan total dosis kumulatif obat antipsikotik diberikan kepada pasien meningkat. Namun, sindrom ini dapat berkembang, walaupun jauh lebih jarang, setelah periode perawatan yang relatif singkat dengan dosis rendah.

Tidak ada pengobatan yang diketahui untuk kasus-kasus TD yang telah diketahui, meskipun sindrom ini dapat timbul, sebagian atau seluruhnya, jika pengobatan antipsikotik ditarik. Namun, pengobatan antipsikotik dapat menekan (atau menekan sebagian) tanda-tanda dan gejala sindrom tersebut dan dengan demikian dapat menutupi proses yang mendasarinya. Efek dari penindasan simptomatik terhadap sindrom jangka panjang tidak diketahui.

Dengan pertimbangan ini, SAPHRIS harus ditentukan dengan cara yang paling mungkin untuk meminimalkan terjadinya TD. Perawatan antipsikotik kronis umumnya harus disediakan untuk pasien yang menderita penyakit kronis yang (1) diketahui merespons obat antipsikotik, dan (2) untuk siapa pengobatan alternatif, sama efektif, tetapi berpotensi kurang berbahaya tidak tersedia atau sesuai. Pada pasien yang membutuhkan perawatan kronis, dosis terkecil dan durasi perawatan terpendek yang menghasilkan respon klinis yang memuaskan harus dicari. Kebutuhan untuk perawatan lanjutan harus ditinjau kembali secara berkala.

Jika tanda dan gejala TD muncul pada pasien dengan SAPHRIS, penghentian obat harus dipertimbangkan. Namun, beberapa pasien mungkin memerlukan pengobatan dengan SAPHRIS meskipun terdapat sindrom.

5.5 Hiperglikemia dan Diabetes Mellitus

Hiperglikemia, dalam beberapa kasus ekstrem dan berhubungan dengan ketoasidosis atau koma atau kematian hiperosmolar, telah dilaporkan pada pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal. Dalam uji klinis SAPHRIS, terjadinya reaksi merugikan yang terkait dengan metabolisme glukosa kurang dari 1% pada kelompok perlakuan SAPHRIS dan plasebo. Penilaian hubungan antara penggunaan antipsikotik atipikal dan kelainan glukosa dipersulit oleh kemungkinan peningkatan latar belakang risiko diabetes mellitus pada pasien dengan skizofrenia dan meningkatnya insiden diabetes mellitus secara umum populasi. Mengingat perancu ini, hubungan antara penggunaan antipsikotik atipikal dan reaksi merugikan terkait hiperglikemia tidak sepenuhnya dipahami. Namun, studi epidemiologi, yang tidak termasuk SAPHRIS, menunjukkan peningkatan risiko pengobatan yang muncul reaksi merugikan terkait hiperglikemia pada pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal termasuk dalam ini studi.

Pasien dengan diagnosis diabetes mellitus yang dimulai dengan antipsikotik atipikal harus dipantau secara teratur untuk memperburuk kontrol glukosa. Pasien dengan faktor risiko diabetes mellitus (mis. Obesitas, riwayat keluarga diabetes) yang memulai pengobatan antipsikotik atipikal harus menjalani tes glukosa darah puasa pada awal pengobatan dan secara berkala selama pengobatan. Setiap pasien yang diobati dengan antipsikotik atipikal harus dipantau untuk gejala hiperglikemia termasuk polydipsia, poliuria, polifagia, dan kelemahan. Pasien yang mengalami gejala hiperglikemia selama pengobatan dengan antipsikotik atipikal harus menjalani tes glukosa darah puasa. Dalam beberapa kasus, hiperglikemia telah sembuh ketika antipsikotik atipikal dihentikan; Namun, beberapa pasien memerlukan kelanjutan pengobatan anti-diabetes meskipun penghentian obat antipsikotik.

5.6. Penambahan Berat Badan

Dalam uji coba skizofrenia dan bipolar mania jangka pendek, ada perbedaan kenaikan berat badan rata-rata antara pasien yang diobati dengan SAPHRIS dan yang diobati dengan plasebo. Dalam uji coba skizofrenia jangka pendek yang dikendalikan plasebo, kenaikan berat badan rata-rata adalah 1,1 kg untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan dengan 0,1 kg untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Proporsi pasien dengan peningkatan 7% dalam berat badan (di Endpoint) adalah 4,9% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS versus 2% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam uji coba jangka pendek, bipolar mania yang dikontrol plasebo, kenaikan berat badan rata-rata untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 1,3 kg dibandingkan dengan 0,2 kg untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Proporsi pasien dengan peningkatan 7% dalam berat badan (di Endpoint) adalah 5,8% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS versus 0,5% untuk pasien yang diobati dengan plasebo.

Dalam 52 minggu, double-blind, uji komparator-terkontrol pasien dengan skizofrenia atau gangguan skizoafektif, kenaikan berat badan rata-rata dari awal adalah 0,9 kg. Proporsi pasien dengan peningkatan 7% dalam berat badan (pada Endpoint) adalah 14,7%. Tabel 1 memberikan perubahan berat rata-rata dari awal dan proporsi pasien dengan kenaikan berat badan â ‰ ¥ 7% dikategorikan oleh Indeks Massa Tubuh (BMI) pada awal:

TABEL 1: Hasil Perubahan Berat Badan Dikategorikan oleh BMI di Baseline: Comparator-Controlled 52-Week Study in Schizophrenia.

BMI <23 SAPHRIS N = 295	BMI 23 - â ‰ ¤ 27 SAPHRIS N = 290	BMI> 27 SAPHRIS N = 302
Berarti berubah dari Baseline (kg)	1.7	1	0
% dengan kenaikan ¥ 7% dalam berat badan	22%	13%	9%

5.7 Hipotensi Ortostatik, Sinkop, dan Efek Hemodinamik Lainnya

SAPHRIS dapat menginduksi hipotensi ortostatik dan sinkop pada beberapa pasien, terutama pada awal pengobatan, karena aktivitas antagonis Î ± 1-adrenergiknya. Dalam uji coba skizofrenia jangka pendek, sinkop dilaporkan pada 0,2% (1/572) pasien yang diobati dosis terapi (5 mg atau 10 mg dua kali sehari) dari SAPHRIS, dibandingkan dengan 0,3% (1/378) dari pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam uji coba bipolar mania jangka pendek, sinkop dilaporkan pada 0,3% (1/379) pasien yang diobati dosis terapi (5 mg atau 10 mg dua kali sehari) dari SAPHRIS, dibandingkan dengan 0% (0/203) dari pasien yang diobati dengan plasebo. Selama uji klinis dengan SAPHRIS, termasuk uji coba jangka panjang tanpa perbandingan dengan plasebo, sinkop dilaporkan pada 0,6% (11/1953) pasien yang diobati dengan SAPHRIS.

Empat sukarelawan normal dalam studi farmakologi klinis yang diobati dengan SAPHRIS intravena, oral, atau sublingual mengalami hipotensi, bradikardia, dan sinus berhenti. Ini secara spontan diselesaikan dalam 3 kasus, tetapi subjek keempat menerima pijat jantung eksternal. Risiko urutan hipotensi, bradikardia, dan jeda sinus ini mungkin lebih besar pada pasien non psikiatri pasien dibandingkan dengan pasien psikiatris yang mungkin lebih disesuaikan dengan efek psikotropika tertentu narkoba.

Pasien harus diinstruksikan tentang intervensi nonfarmakologis yang membantu mengurangi terjadinya hipotensi ortostatik (mis., duduk di tepi tempat tidur selama beberapa menit sebelum mencoba berdiri di pagi hari dan perlahan bangkit dari duduk) posisi). SAPHRIS harus digunakan dengan hati-hati pada (1) pasien dengan penyakit kardiovaskular yang diketahui (riwayat infark miokard atau penyakit jantung iskemik, gagal jantung atau konduksi) kelainan), penyakit serebrovaskular, atau kondisi yang akan membuat pasien rentan terhadap hipotensi (dehidrasi, hipovolemia, dan pengobatan dengan antihipertensi). obat-obatan); dan (2) pada lansia. SAPHRIS harus digunakan dengan hati-hati ketika merawat pasien yang menerima pengobatan dengan obat lain yang dapat menyebabkan hipotensi, bradikardia, pernapasan atau depresi sistem saraf pusat [lihat Infeksi obat (7)]. Pemantauan tanda-tanda vital ortostatik harus dipertimbangkan pada semua pasien tersebut, dan pengurangan dosis harus dipertimbangkan jika hipotensi terjadi.

5.8 Leukopenia, Neutropenia, dan Agranulositosis

Dalam pengalaman uji klinis dan pasca pemasaran, kejadian leukopenia / neutropenia telah dilaporkan sementara terkait dengan agen antipsikotik, termasuk SAPHRIS. Agranulositosis (termasuk kasus fatal) telah dilaporkan dengan agen lain di kelas.

Faktor-faktor risiko yang mungkin untuk leukopenia / neutropenia termasuk jumlah sel darah putih (WBC) rendah yang sudah ada sebelumnya dan riwayat leukopenia / neutropenia yang diinduksi obat. Pasien dengan WBC rendah yang sudah ada sebelumnya atau riwayat leukopenia / neutropenia yang diinduksi obat harus dimonitoring hitung darah lengkapnya (CBC). sering selama beberapa bulan pertama terapi dan SAPHRIS harus dihentikan pada tanda pertama penurunan WBC tanpa adanya lainnya faktor penyebab.

Pasien dengan neutropenia harus dipantau secara hati-hati terhadap demam atau gejala atau tanda infeksi lain dan segera diobati jika gejala atau tanda tersebut muncul. Pasien dengan neutropenia berat (jumlah neutrofil absolut <1000 / mm3) harus menghentikan SAPHRIS dan menjalani WBC hingga pemulihan.

5.9 Perpanjangan QT

Efek SAPHRIS pada interval QT / QTc dievaluasi dalam studi QT khusus. Percobaan ini melibatkan dosis SAPHRIS 5 mg, 10 mg, 15 mg, dan 20 mg dua kali sehari, dan plasebo, dan dilakukan pada 151 klinik. pasien stabil dengan skizofrenia, dengan penilaian elektrokardiografi sepanjang interval dosis pada awal dan stabil negara. Pada dosis ini, SAPHRIS dikaitkan dengan peningkatan interval QTc mulai dari 2 hingga 5 msec dibandingkan dengan plasebo. Tidak ada pasien yang diobati dengan SAPHRIS yang mengalami peningkatan QTc â ‰ ¥ 60 msec dari pengukuran awal, juga tidak ada pasien yang mengalami QTc â ‰ ¥ 500 msec.

Pengukuran elektrokardiogram (EKG) diambil pada berbagai titik waktu selama program uji klinis SAPHRIS (5 mg atau 10 mg dua kali sehari dosis). Perpanjangan QT pasca-baseline melebihi 500 msec dilaporkan pada tingkat yang sebanding untuk SAPHRIS dan plasebo dalam uji coba jangka pendek ini. Tidak ada laporan Torsade de Pointes atau reaksi merugikan lainnya yang terkait dengan repolarisasi ventrikel tertunda.

Penggunaan SAPHRIS harus dihindari dalam kombinasi dengan obat lain yang diketahui memperpanjang QTc termasuk antiaritmia Kelas 1A (mis., Quinidine, procainamide) atau Kelas 3 antiaritmia (mis., amiodarone, sotalol), obat antipsikotik (mis., ziprasidone, chlorpromazine, thioridazine), dan antibiotik (mis., gatifloxacin, moxifloxacin). SAPHRIS juga harus dihindari pada pasien dengan riwayat aritmia jantung dan dalam keadaan lain yang dapat meningkatkan risiko terjadinya torsade de pointes dan / atau kematian mendadak sehubungan dengan penggunaan obat-obatan yang memperpanjang interval QTc, termasuk bradikardia; hipokalemia atau hipomagnesemia; dan adanya perpanjangan bawaan dari interval QT.

5.10 Hiperprolaktinemia

Seperti obat lain yang memusuhi reseptor Dopamin D2, SAPHRIS dapat meningkatkan kadar prolaktin, dan peningkatan tersebut dapat bertahan selama pemberian kronis. Hiperprolaktinemia dapat menekan GnRH hipotalamus, sehingga mengurangi sekresi gonadotropin hipofisis. Ini, pada gilirannya, dapat menghambat fungsi reproduksi dengan merusak steroidogenesis gonad pada pasien wanita dan pria. Galaktorea, amenorea, ginekomastia, dan impotensi telah dilaporkan pada pasien yang menerima senyawa peninggi prolaktin. Hiperprolaktinemia jangka panjang bila dikaitkan dengan hipogonadisme dapat menyebabkan penurunan kepadatan tulang pada subjek wanita dan pria. Dalam uji klinis SAPHRIS, insiden efek samping terkait dengan kadar prolaktin abnormal adalah 0,4% berbanding 0% untuk plasebo [lihat Reaksi yang merugikan (6.2)].

Eksperimen kultur jaringan menunjukkan bahwa sekitar sepertiga kanker payudara manusia bergantung pada prolaktin in vitro, a faktor potensi penting jika resep obat ini dipertimbangkan pada pasien dengan payudara yang terdeteksi sebelumnya kanker. Baik studi klinis maupun studi epidemiologi yang dilakukan hingga saat ini tidak menunjukkan hubungan antara kronis pemberian golongan obat dan tumorigenesis ini pada manusia, tetapi bukti yang tersedia terlalu terbatas pasti.

5.11 Kejang

Kejang dilaporkan pada 0% dan 0,3% (0/572, 1/379) dari pasien yang diobati dengan dosis 5 mg dan 10 mg dua kali sehari dari SAPHRIS, masing-masing, dibandingkan dengan 0% (0/503, 0/203) dari pasien yang diobati dengan plasebo dalam skizofrenia jangka pendek dan uji coba bipolar mania, masing-masing. Selama uji klinis dengan SAPHRIS, termasuk uji coba jangka panjang tanpa perbandingan dengan plasebo, kejang dilaporkan pada 0,3% (5/1953) pasien yang diobati dengan SAPHRIS. Seperti obat antipsikotik lainnya, SAPHRIS harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan riwayat penyakit kejang atau dengan kondisi yang berpotensi menurunkan ambang kejang, misalnya, demensia Alzheimer. Kondisi yang menurunkan ambang kejang mungkin lebih umum pada pasien 65 tahun atau lebih.

5.12 Potensi Gangguan Kognitif dan Motor

Somnolence dilaporkan pada pasien yang diobati dengan SAPHRIS. Itu biasanya sementara dengan insiden tertinggi yang dilaporkan selama minggu pertama pengobatan. Dalam uji coba skizofrenia jangka pendek, dosis tetap, terkontrol plasebo, somnolence dilaporkan pada 15% (41/274) pasien di SAPHRIS 5 mg dua kali sehari dan 13% (26/208) pasien yang menggunakan SAPHRIS 10 mg dua kali sehari dibandingkan dengan 7% (26/378) plasebo pasien. Dalam jangka pendek, uji mania bipolar terkontrol plasebo dari dosis terapeutik (5-10 mg dua kali sehari), somnolence dilaporkan pada 24% (90/379) pasien yang menggunakan SAPHRIS dibandingkan dengan 6% (13/203) dari plasebo pasien. Selama uji klinis dengan SAPHRIS, termasuk uji coba jangka panjang tanpa perbandingan dengan plasebo, mengantuk dilaporkan pada 18% (358/1953) pasien yang diobati dengan SAPHRIS. Somnolence (termasuk sedasi) menyebabkan penghentian pada 0,6% (12/1953) pasien dalam jangka pendek, uji coba terkontrol plasebo.

Pasien harus diingatkan tentang melakukan kegiatan yang membutuhkan kewaspadaan mental, seperti operasi berbahaya mesin atau mengoperasikan kendaraan bermotor, sampai mereka cukup yakin bahwa terapi SAPHRIS tidak mempengaruhi mereka merugikan.

5.13 Pengaturan Suhu Tubuh

Gangguan kemampuan tubuh untuk mengurangi suhu tubuh inti telah dikaitkan dengan agen antipsikotik. Dalam uji coba terkontrol plasebo jangka pendek untuk kedua skizofrenia dan gangguan bipolar akut, Insiden reaksi merugikan yang menunjukkan peningkatan suhu tubuh rendah (â ‰ ¤ 1%) dan sebanding dengan plasebo. Selama uji klinis dengan SAPHRIS, termasuk uji coba jangka panjang tanpa perbandingan dengan plasebo timbulnya reaksi yang merugikan yang menunjukkan peningkatan suhu tubuh (pireksia dan perasaan panas) ≤ 1%. Perawatan yang tepat disarankan ketika meresepkan SAPHRIS untuk pasien yang akan mengalami kondisi yang dapat berkontribusi pada peningkatan tubuh inti. suhu, mis., berolahraga dengan keras, pajanan terhadap panas ekstrem, menerima obat yang bersamaan dengan aktivitas antikolinergik, atau menjadi subjek dari dehidrasi.

5.14 Bunuh diri

Kemungkinan upaya bunuh diri melekat pada penyakit psikotik dan gangguan bipolar, dan pengawasan ketat pasien berisiko tinggi harus menyertai terapi obat. Resep untuk SAPHRIS harus ditulis untuk tablet dengan jumlah terkecil sesuai dengan manajemen pasien yang baik untuk mengurangi risiko overdosis.

5.15 Disfagia

Dismotilitas dan aspirasi kerongkongan telah dikaitkan dengan penggunaan obat antipsikotik. Disfagia dilaporkan pada 0,2% dan 0% (1/572, 0/379) dari pasien yang diobati dengan dosis terapi (5-10 mg dua kali sehari) SAPHRIS dibandingkan dengan 0% (0/378, 0/203) dari pasien yang diobati dengan plasebo dalam skizofrenia jangka pendek dan uji coba bipolar mania, masing-masing. Selama uji klinis dengan SAPHRIS, termasuk uji coba jangka panjang tanpa perbandingan dengan plasebo, disfagia dilaporkan pada 0,1% (2/1953) pasien yang diobati dengan SAPHRIS.

Pneumonia aspirasi merupakan penyebab umum morbiditas dan mortalitas pada pasien usia lanjut, khususnya pasien dengan demensia Alzheimer lanjut. SAPHRIS tidak diindikasikan untuk pengobatan psikosis terkait demensia, dan tidak boleh digunakan pada pasien yang berisiko untuk pneumonia aspirasi [lihat juga Peringatan dan pencegahan (5.1)].

5.16 Penggunaan pada Pasien dengan Penyakit yang Menyertai

Pengalaman klinis dengan SAPHRIS pada pasien dengan penyakit sistemik bersamaan terbatas [lihat Farmakologi Klinis (12.3)].

SAPHRIS belum dievaluasi pada pasien dengan riwayat infark miokard atau penyakit jantung yang tidak stabil. Pasien dengan diagnosis ini dikeluarkan dari uji klinis pra-pemasaran. Karena risiko hipotensi ortostatik dengan SAPHRIS, hati-hati harus diamati pada pasien jantung [lihat Peringatan dan pencegahan (5.6)].

teratas

6 Reaksi yang Merugikan

6.1 Keseluruhan Profil Dampak Buruk

Reaksi merugikan berikut didiskusikan secara lebih rinci di bagian pelabelan lain:

• Gunakan pada Pasien Lansia dengan Psikosis Terkait Demensia [lihat Peringatan Kotak dan Peringatan dan pencegahan (5.1 dan 5.2)]
• Neuroleptik Malignant Syndrome [lihat Peringatan dan pencegahan (5.3)]
• Diskinesia Tardive [lihat Peringatan dan pencegahan (5.4)]
• Hiperglikemia dan Diabetes Mellitus [lihat Peringatan dan pencegahan (5.5)]
• Keuntungan Berat [lihat Peringatan dan pencegahan (5.6)]
• Hipotensi ortostatik, Sinkop, dan Efek Hemodinamik lainnya [lihat Peringatan dan pencegahan (5.7)]
• Leukopenia, Neutropenia, dan Agranulositosis [lihat Peringatan dan pencegahan (5.8)]
• Perpanjangan Interval QT [lihat Peringatan dan pencegahan (5.9)]
• Hiperprolaktinemia [lihat Peringatan dan pencegahan (5.10)]
• Kejang [lihat Peringatan dan pencegahan (5.11)]
• Potensi Gangguan Kognitif dan Motor [lihat Peringatan dan pencegahan (5.12)]
• Pengaturan Suhu Tubuh [lihat Peringatan dan pencegahan (5.13)]
• Bunuh diri [lihat Peringatan dan pencegahan (5.14)]
• Disfagia [lihat Peringatan dan pencegahan (5.15)]
• Gunakan pada Pasien dengan Penyakit yang Menyertai [lihat Peringatan dan pencegahan (5.16)]

Reaksi merugikan yang paling umum (â ‰ ¥ 5% dan setidaknya dua kali lipat tingkat pada plasebo) pada skizofrenia adalah akathisia, hipoestesi oral, dan mengantuk.

Reaksi merugikan yang paling umum (â ‰ ¥ 5% dan setidaknya dua kali lipat tingkat pada plasebo) pada gangguan bipolar adalah mengantuk, pusing, gejala ekstrapiramidal selain akathisia, dan berat badan meningkat.

Informasi di bawah ini berasal dari database uji klinis untuk SAPHRIS yang terdiri dari lebih dari 3350 pasien dan / atau subjek normal yang terpapar satu atau lebih dosis sublingual dari SAPHRIS. Dari subjek ini, 1953 (1480 dalam skizofrenia dan 473 pada mania bipolar akut) adalah pasien yang berpartisipasi dalam uji coba efektivitas dosis multi-dosis terapi (5 atau 10 mg dua kali sehari, dengan total pengalaman sekitar 611 pasien-tahun). Sebanyak 486 pasien yang diobati dengan SAPHRIS dirawat setidaknya 24 minggu dan 293 pasien yang diobati dengan SAPHRIS memiliki setidaknya 52 minggu paparan.

Frekuensi reaksi merugikan yang dinyatakan mewakili proporsi individu yang mengalami efek samping yang muncul akibat pengobatan dari jenis yang terdaftar. Reaksi dianggap pengobatan muncul jika terjadi untuk pertama kalinya atau memburuk saat menerima terapi setelah evaluasi awal. Angka-angka dalam tabel dan tabulasi tidak dapat digunakan untuk memprediksi kejadian efek samping seperti biasa praktik medis di mana karakteristik pasien dan faktor lain berbeda dari yang berlaku dalam uji klinis. Demikian pula, frekuensi yang dikutip tidak dapat dibandingkan dengan angka yang diperoleh dari investigasi klinis lain yang melibatkan pengobatan, penggunaan, dan peneliti yang berbeda. Angka-angka yang dikutip, bagaimanapun, memberikan prescriber dengan beberapa dasar untuk memperkirakan kontribusi relatif obat dan faktor nondrug terhadap kejadian reaksi yang merugikan pada populasi yang diteliti.

6.2 Pengalaman Studi Klinis

Pasien Dewasa dengan Skizofrenia: Temuan berikut didasarkan pada uji coba pra-pemasaran terkontrol plasebo jangka pendek untuk skizofrenia (kumpulan tiga 6 minggu uji coba dosis tetap dan satu uji coba dosis fleksibel 6 minggu) di mana SAPHRIS sublingual diberikan dalam dosis mulai dari 5 hingga 10 mg dua kali harian.

Reaksi yang merugikan terkait dengan penghentian pengobatan: Sebanyak 9% dari subyek yang diobati SAPHRIS dan 10% dari subyek plasebo dihentikan karena reaksi yang merugikan. Tidak ada efek samping terkait obat yang terkait dengan penghentian pada subjek yang diobati dengan SAPHRIS pada tingkat minimal 1% dan setidaknya dua kali tingkat plasebo.

Efek Samping yang Terjadi pada Insiden 2% atau Lebih pada Pasien Skizofrenia yang Diobati SAPHRIS: Efek samping yang terkait dengan penggunaan SAPHRIS (kejadian 2% atau lebih besar, dibulatkan ke persentase terdekat, dan SAPHRIS insiden lebih besar dari plasebo) yang terjadi selama terapi akut (hingga 6 minggu pada pasien dengan skizofrenia) ditunjukkan pada Meja 2.

TABEL 2: Reaksi Merugikan Dilaporkan dalam 2% atau Lebih dari Subjek dalam salah satu Dosis SAPHRISGrup dan Yang Terjadi pada Kejadian yang Lebih Besar Dibandingkan dengan kelompok Placebo dalam 6-Minggu Uji Coba Skizofrenia

Kelas Organ Sistem / Istilah yang dipilih	Placebo N = 378	SAPHRIS 5 mg dua kali harian N = 274	SAPHRIS 10 mg dua kali harian N = 208	Semua SAPHRIS § 5 atau 10 mg dua kali harian N = 572
Gangguan pencernaan
Sembelit	6%	7%	4%	5%
Mulut kering	1%	3%	1%	2%
Hipoestesi oral	1%	6%	7%	5%
Hipersekresi saliva	0%	<1%	4%	2%
Ketidaknyamanan perut	1%	<1%	3%	2%
Muntah	5%	4%	7%	5%
Gangguan umum
Kelelahan	3%	4%	3%	3%
Sifat lekas marah	<1%	2%	1%	2%
Investigasi
Berat badan meningkat	<1%	2%	2%	3%
Gangguan metabolisme
Nafsu makan meningkat	<1%	3%	0%	2%
Gangguan sistem saraf
Akathisia *	3%	4%	11%	6%
Pusing	4%	7%	3%	5%
Gejala ekstrapiramidal (tidak termasuk akathisia)â€	7%	9%	12%	10%
Sifat tidurc	7%	15%	13%	13%
Gangguan kejiwaan
Insomnia	13%	16%	15%	15%
Gangguan pembuluh darah
Hipertensi	2%	2%	3%	2%
* Akathisia meliputi: akathisia dan hyperkinesia. †Gejala ekstrapiramidal termasuk distonia, okulogiasi, diskinesia, diskinesia tardif, kekakuan otot, parkinsonisme, tremor, dan gangguan ekstrapiramidal (tidak termasuk akatisia). cSomnolence meliputi peristiwa berikut: somnolence, sedation, dan hypersomnia. §Juga termasuk uji coba dosis Fleksibel (N = 90).

Reaksi yang merugikan terkait dosis: Dari semua reaksi merugikan yang tercantum dalam Tabel 2, satu-satunya reaksi negatif terkait dosis yang tampak adalah akathisia.

Pasien Dewasa dengan Bipolar Mania: Temuan-temuan berikut didasarkan pada uji coba terkontrol plasebo jangka pendek untuk mania bipolar (kelompok dua orang 3 minggu uji coba dosis fleksibel) di mana SAPHRIS sublingual diberikan dalam dosis 5 mg atau 10 mg dua kali harian.

Reaksi yang merugikan terkait dengan penghentian pengobatan: Sekitar 10% (38/379) pasien yang diobati dengan SAPHRIS dalam uji coba jangka pendek yang dikontrol plasebo menghentikan pengobatan karena reaksi yang merugikan, dibandingkan dengan sekitar 6% (12/203) pada plasebo. Reaksi merugikan yang paling umum terkait dengan penghentian pada subjek yang diobati dengan SAPHRIS (tarif pada paling sedikit 1% dan setidaknya dua kali tingkat plasebo) adalah kecemasan (1,1%) dan hipoestesia oral (1,1%) dibandingkan dengan plasebo (0%).

Efek Samping yang Terjadi pada Insiden 2% atau Lebih Di antara Pasien Bipolar yang Diperlakukan SAPHRIS:Efek samping yang terkait dengan penggunaan SAPHRIS (kejadian 2% atau lebih besar, dibulatkan ke persentase terdekat, dan SAPHRIS insiden lebih besar dari plasebo) yang terjadi selama terapi akut (hingga 3 minggu pada pasien dengan bipolar mania) ditunjukkan pada Tabel 3.

TABEL 3: Reaksi Merugikan Dilaporkan dalam 2% atau lebih dari Subjek dalam salah satu Grup Dosis SAPHRIS dan Yang Terjadi pada Insiden yang Lebih Besar daripada di Grup Placebo dalam 3-Minggu Percobaan Bipolar Mania

Kelas Organ Sistem / Istilah yang dipilih	Placebo (N = 203)	SAPHRIS 5 atau 10 mg dua kali sehari* (N = 379)
Gangguan pencernaan
Mulut kering	1%	3%
Dispepsia	2%	4%
Hipoestesi oral	<1%	4%
Sakit gigi	2%	3%
Gangguan umum
Kelelahan	2%	4%
Investigasi
Berat badan bertambah	<1%	5%
Gangguan metabolisme
Nafsu makan meningkat	1%	4%
Muskuloskeletal dan gangguan jaringan ikat
Arthralgia	1%	3%
Nyeri pada ekstremitas	<1%	2%
Gangguan sistem saraf
Akathisia	2%	4%
Pusing	3%	11%
Dysgeusia	<1%	3%
Sakit kepala	11%	12%
Gejala ekstrapiramidal lainnya (tidak termasuk akathisia)â€	2%	7%
Sifat tidurc	6%	24%
Gangguan kejiwaan
Kegelisahan	2%	4%
Depresi	1%	2%
Insomnia	5%	6%
* SAPHRIS 5 hingga 10 mg dua kali sehari dengan dosis fleksibel. †Gejala ekstrapiramidal termasuk: distonia, blepharospasm, torticollis, dyskinesia, tardive dyskinesia, kekakuan otot, parkinsonisme, gangguan gaya berjalan, facies bertopeng, dan tremor (tidak termasuk akathisia). cSomnolence meliputi peristiwa berikut: somnolence, sedation, dan hypersomnia.

Dystonia: Efek Kelas Antipsikotik: Gejala dystonia, kontraksi abnormal yang berkepanjangan dari kelompok otot, dapat terjadi pada individu yang rentan selama beberapa hari pertama perawatan. Gejala distonik meliputi: kejang otot leher, terkadang berkembang menjadi sesak tenggorokan, kesulitan menelan, kesulitan bernapas, dan / atau tonjolan lidah. Sementara gejala-gejala ini dapat terjadi pada dosis rendah, mereka terjadi lebih sering dan dengan tingkat keparahan yang lebih besar dengan potensi tinggi dan pada dosis yang lebih tinggi dari obat antipsikotik generasi pertama. Peningkatan risiko distonia akut diamati pada pria dan kelompok usia yang lebih muda.

Gejala ekstrapiramidal: Dalam uji coba skizofrenia dan bipolar mania jangka pendek, terkontrol plasebo, data dikumpulkan secara objektif pada Skala Peringkat Simpson Angus untuk gejala ekstrapiramidal (EPS), Skala Barnes Akathisia (untuk akathisia) dan Penilaian Timbangan Gerakan Tidak Sukarela (untuk diskinesia). Perubahan rata-rata dari awal untuk kelompok yang diobati semua-SAPHRIS 5 mg atau 10 mg dua kali sehari sebanding dengan plasebo di masing-masing skor skala peringkat. Dalam jangka pendek, uji coba skizofrenia terkontrol plasebo, kejadian terkait EPS yang dilaporkan kejadian, tidak termasuk kejadian yang terkait dengan akathisia, untuk pasien yang diobati SAPHRIS adalah 10% berbanding 7% untuk plasebo; dan kejadian kejadian terkait akathisia untuk pasien yang diobati SAPHRIS adalah 6% berbanding 3% untuk plasebo. Dalam uji coba bipolar-mania terkontrol plasebo jangka pendek, kejadian peristiwa yang berhubungan dengan EPS, tidak termasuk peristiwa yang terkait dengan akathisia, untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 7% berbanding 2% untuk plasebo; dan kejadian kejadian terkait akathisia untuk pasien yang diobati SAPHRIS adalah 4% berbanding 2% untuk plasebo.

Kelainan Tes Laboratorium:

Glukosa: Efek pada kadar glukosa serum puasa dalam skizofrenia jangka pendek dan uji bipolar mania mengungkapkan tidak ada perubahan rata-rata yang relevan secara klinis [lihat juga Peringatan dan pencegahan (5.5)]. Dalam uji coba skizofrenia terkontrol plasebo jangka pendek, peningkatan rata-rata kadar glukosa puasa untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 3,2 mg / dL dibandingkan dengan penurunan 1,6 mg / dL untuk yang diobati dengan plasebo pasien. Proporsi pasien dengan peningkatan glukosa puasa â ‰ ¥ 126 mg / dL (di Endpoint), adalah 7,4% untuk pasien yang diobati SAPHRIS versus 6% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam uji coba jangka pendek, bipolar mania yang dikontrol plasebo, rata-rata penurunan kadar glukosa puasa untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dan yang diobati dengan plasebo adalah 0,6 mg / dL. Proporsi pasien dengan peningkatan glukosa puasa â ‰ ¥ 126 mg / dL (di Endpoint), adalah 4,9% untuk pasien yang diobati SAPHRIS dibandingkan 2,2% untuk pasien yang diobati dengan plasebo.

Dalam 52 minggu, double-blind, uji komparator-terkontrol pasien dengan skizofrenia dan gangguan schizoafektif, peningkatan rata-rata dari awal glukosa puasa adalah 2,4 mg / dL.

Lemak: Efek pada kolesterol total dan trigliserida puasa dalam uji coba skizofrenia jangka pendek dan mania bipolar mengungkapkan tidak ada perubahan rata-rata yang relevan secara klinis. Dalam jangka pendek, uji coba skizofrenia yang dikendalikan plasebo, peningkatan rata-rata kadar kolesterol total untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 0,4 mg / dL dibandingkan dengan penurunan 3,6 mg / dL untuk yang diobati dengan plasebo pasien. Proporsi pasien dengan peningkatan kolesterol total â ‰ ¥ 240 mg / dL (di Endpoint) adalah 8,3% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan 7% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam jangka pendek, uji coba bipolar yang dikendalikan plasebo, rata-rata peningkatan kadar kolesterol total untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 1,1 mg / dL dibandingkan dengan penurunan 1,5 mg / dL pada pasien yang diobati dengan plasebo pasien. Proporsi pasien dengan peningkatan kolesterol total â ‰ ¥ 240 mg / dL (di Endpoint) adalah 8,7% untuk pasien yang diobati SAPHRIS dibandingkan 8,6% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam jangka pendek, uji coba skizofrenia yang dikendalikan plasebo, peningkatan rata-rata kadar trigliserida untuk Pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 3,8 mg / dL dibandingkan dengan penurunan 13,5 mg / dL untuk yang diobati dengan plasebo pasien. Proporsi pasien dengan peningkatan trigliserida â ‰ ¥ 200 mg / dL (di Endpoint) adalah 13,2% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan 10,5% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam jangka pendek, uji coba bipolar yang dikendalikan plasebo, penurunan rata-rata kadar trigliserida untuk pasien yang diobati SAPHRIS adalah 3,5 mg / dL dibandingkan 17,9 mg / dL untuk subyek yang diobati dengan plasebo. Proporsi pasien dengan peningkatan trigliserida â ‰ ¥ 200 mg / dL (di Endpoint) adalah 15,2% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan 11,4% untuk pasien yang diobati dengan plasebo.

Dalam 52 minggu, double-blind, uji komparator yang dikendalikan pasien dengan skizofrenia dan gangguan schizoafektif, rata-rata penurunan dari baseline kolesterol total adalah 6 mg / dL dan penurunan rata-rata dari baseline trigliserida puasa adalah 9,8 mg / dL.

Transaminase: Peningkatan sementara transaminase serum (terutama ALT) dalam skizofrenia jangka pendek dan uji bipolar mania lebih umum pada pasien yang diobati tetapi perubahan rerata tidak secara klinis relevan. Dalam jangka pendek, uji coba skizofrenia yang dikendalikan plasebo, peningkatan rata-rata kadar transaminase untuk Pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 1,6 unit / L dibandingkan dengan penurunan 0,4 unit / L untuk yang diobati dengan plasebo pasien. Proporsi pasien dengan peningkatan transaminase â ‰ ¥ 3 kali ULN (di Endpoint) adalah 0,9% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan 1,3% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam jangka pendek, uji coba bipolar yang dikendalikan plasebo, peningkatan rata-rata kadar transaminase untuk Pasien yang diobati dengan SAPHRIS adalah 8,9 unit / L dibandingkan dengan penurunan 4,9 unit / L pada yang diobati dengan plasebo pasien. Proporsi pasien dengan peningkatan transaminase â ‰ ¥ 3 kali batas atas normal (ULN) (di Endpoint) adalah 2,5% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan 0,6% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Tidak ada kasus cedera hati yang lebih parah yang terlihat.

Dalam 52 minggu, double-blind, uji komparator-terkontrol pasien dengan skizofrenia dan gangguan skizoafektif, peningkatan rata-rata dari awal ALT adalah 1,7 unit / L.

Prolaktin: Efek pada tingkat prolaktin dalam uji coba skizofrenia jangka pendek dan bipolar mania mengungkapkan tidak ada perubahan klinis yang relevan dalam perubahan rata-rata pada awal. Dalam jangka pendek, uji coba skizofrenia yang dikendalikan plasebo, penurunan rata-rata kadar prolaktin adalah 6,5 ng / mL untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan dengan 10,7 ng / mL untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Proporsi pasien dengan peningkatan prolaktin â ‰ ¥ 4 kali ULN (di Endpoint) adalah 2,6% untuk pasien yang diobati SAPHRIS dibandingkan 0,6% untuk pasien yang diobati dengan plasebo. Dalam jangka pendek, uji coba bipolar yang dikendalikan plasebo, rata-rata peningkatan kadar prolaktin adalah 4,9 ng / mL untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan dengan penurunan 0,2 ng / mL untuk yang diobati dengan plasebo pasien. Proporsi pasien dengan peningkatan prolaktin = â ‰ ¥ 4 kali ULN (di Endpoint) adalah 2,3% untuk pasien yang diobati dengan SAPHRIS dibandingkan 0,7% untuk pasien yang diobati dengan plasebo.

Dalam uji coba jangka panjang (52 minggu), double-blind, dikontrol pembanding pasien dengan skizofrenia dan gangguan schizoafektif, rata-rata penurunan prolaktin dari awal untuk pasien yang diobati SAPHRIS adalah 26,9 ng / mL.

Reaksi Merugikan Lainnya yang Diamati Selama Evaluasi Pemasaran Awal SAPHRIS: Berikut ini adalah daftar istilah MedDRA yang mencerminkan reaksi merugikan yang dilaporkan oleh pasien yang diobati dengan sublingual SAPHRIS dengan berbagai dosis â ‰ ¥ 5 mg dua kali sehari selama fase percobaan dalam database orang dewasa pasien. Reaksi yang tercantum adalah reaksi yang dapat memiliki kepentingan klinis, serta reaksi yang masuk akal terkait obat berdasarkan farmakologis atau alasan lainnya. Reaksi yang sudah terdaftar di bagian lain dari Reaksi Buruk (6), atau yang dipertimbangkan dalam Peringatan dan Pencegahan (5) atau Overdosis (10) tidak termasuk. Meskipun reaksi yang dilaporkan terjadi selama pengobatan dengan SAPHRIS, mereka tidak selalu disebabkan olehnya. Reaksi selanjutnya dikategorikan berdasarkan kelas organ sistem MedDRA dan terdaftar dalam urutan frekuensi yang menurun sesuai dengan definisi berikut: yang terjadi pada setidaknya 1/100 pasien (hanya mereka yang belum terdaftar dalam hasil tabulasi dari uji coba terkontrol plasebo yang muncul dalam penelitian ini). daftar); yang terjadi pada 1/100 hingga 1/1000 pasien; dan yang terjadi pada kurang dari 1/1000 pasien.

• Gangguan darah dan limfatik: <1/1000 pasien: trombositopenia; â ‰ ¥ 1/1000 pasien dan <1/100 pasien: anemia
• Gangguan jantung: â ‰ ¥ 1/1000 pasien dan <1/100 pasien: takikardia, blok cabang berkas sementara
• Gangguan mata: â ‰ ¥ 1/1000 pasien dan <1/100 pasien: gangguan akomodasi
• Gangguan pencernaan: â ‰ ¥ 1/1000 pasien dan <1/100 pasien: parestesia oral, glossodynia, lidah bengkak
• Gangguan umum: <1/1000 pasien: reaksi obat idiosinkratik
• Investigasi: â ‰ ¥ 1/1000 pasien dan <1/100 pasien: hiponatremia
• Gangguan sistem saraf: â ‰ ¥ 1/1000 pasien dan <1/100 pasien: disartria

teratas

7 Interaksi Obat

Risiko menggunakan SAPHRIS dalam kombinasi dengan obat lain belum dievaluasi secara luas. Mengingat efek SSP primer SAPHRIS, kehati-hatian harus digunakan ketika digunakan bersama dengan obat atau alkohol yang bekerja secara terpusat.

Karena antagonisme Î ± 1-adrenergik dengan potensi untuk menginduksi hipotensi, SAPHRIS dapat meningkatkan efek agen antihipertensi tertentu.

7.1 Potensi Obat Lain yang Mempengaruhi SAPHRIS

Asenapine dibersihkan terutama melalui glukuronidasi langsung oleh UGT1A4 dan metabolisme oksidatif oleh sitokrom P450isoenzymes (terutama CYP1A2). Efek potensial inhibitor dari beberapa jalur enzim ini pada pembersihan asenapine dipelajari.

TABEL 4: Ringkasan Efek Obat-obatan yang Dipakai Bersama terhadap Paparan Asenapine pada Relawan yang Sehat

Obat yang diberikan bersamaan (efek yang didalilkan pada CYP450 / UGT)	Jadwal dosis	Efek pada farmakokinetik asenapine	Rekomendasi
Dikelola bersama obat	Asenapine	Cmaks	AUC0-β
Fluvoxamine (Penghambat CYP1A2)	25 mg dua kali sehari untuk 8 hari	5 mg Dosis Tunggal	+13%	+29%	Coadminister dengan hati-hati *
Paroxetine (Penghambat CYP2D6)	20 mg sekali sehari untuk 9 hari	5 mg Dosis Tunggal	-13%	-9%	Tidak SAPHRIS penyesuaian dosis diperlukan [Lihat Interaksi obat (7.2)]
Imipramine (CYP1A2 / 2C19 / 3A4 inhibitor)	75 mg Dosis Tunggal	5 mg Dosis Tunggal	+17%	+10%	Tidak SAPHRIS penyesuaian dosis diperlukan
Cimetidine (CYP3A4 / Penghambat 2D6 / 1A2)	800 mg dua kali sehari untuk 8 hari	5 mg Dosis Tunggal	-13%	+1%	Tidak SAPHRIS penyesuaian dosis diperlukan
Carbamazepine (CYP3A4 inducer)	400 mg dua kali sehari untuk 15 hari	5 mg Dosis Tunggal	-16%	-16%	Tidak SAPHRIS penyesuaian dosis diperlukan
Valproate (Penghambat UGT1A4)	500 mg dua kali sehari untuk 9 hari	5 mg Dosis Tunggal	2%	-1%	Tidak SAPHRIS penyesuaian dosis diperlukan

* Dosis terapi penuh fluvoxamine diharapkan dapat menyebabkan peningkatan yang lebih besar dalam konsentrasi plasma asenapine. AUC: Area di bawah kurva.

7.2 Potensi SAPHRIS untuk Mempengaruhi Obat Lain

Administrasi bersama dengan Substrat CYP2D6: Studi in vitro menunjukkan bahwa asenapine menghambat CYP2D6.

Setelah pemberian dextromethorphan dan SAPHRIS dalam mata pelajaran yang sehat, rasio dextrorphan / dextromethorphan (DX / DM) sebagai penanda aktivitas CYP2D6 diukur. Indikasi penghambatan CYP2D6, pengobatan dengan SAPHRIS 5 mg dua kali sehari menurunkan rasio DX / DM menjadi 0,43. Dalam studi yang sama, pengobatan dengan paroxetine 20 mg setiap hari menurunkan rasio DX / DM menjadi 0,032. Dalam studi terpisah, pemberian dosis tunggal 75 mg imipramine dengan dosis tunggal 5 mg SAPHRIS tidak mempengaruhi konsentrasi plasma dari metabolit desipramine (a CYP2D6 substrat). Dengan demikian, in vivo, SAPHRIS tampaknya paling banyak menjadi penghambat CYP2D6 yang lemah. Pemberian dosis paroxetine 20 mg tunggal (substrat dan inhibitor CYP2D6) selama pengobatan dengan 5 mg SAPHRIS dua kali sehari pada 15 subjek pria sehat menghasilkan peningkatan paroxetine hampir 2 kali lipat paparan. Asenapine dapat meningkatkan efek penghambatan paroxetine pada metabolisme sendiri.

SAPHRIS harus digunakan bersama secara hati-hati dengan obat yang keduanya substrat dan inhibitor untuk CYP2D6.

teratas

8 Gunakan dalam Populasi Tertentu

8.1 Kehamilan

Kategori Kehamilan C: Tidak ada studi yang memadai dan terkendali SAPHRIS pada wanita hamil. Dalam penelitian pada hewan, asenapine meningkatkan kehilangan pasca-implantasi dan menurunkan berat badan anak anjing dan kelangsungan hidup pada dosis yang mirip atau kurang dari dosis klinis yang direkomendasikan. Dalam studi ini tidak ada peningkatan kejadian kelainan struktural yang disebabkan oleh asenapine. SAPHRIS harus digunakan selama kehamilan hanya jika manfaat potensial membenarkan potensi risiko pada janin.

Asenapine tidak teratogenik dalam studi reproduksi pada tikus dan kelinci pada dosis intravena hingga 1,5 mg / kg pada tikus dan 0,44 mg / kg pada kelinci. Dosis ini masing-masing 0,7 dan 0,4 kali, dosis manusia maksimum yang direkomendasikan (MRHD) 10 mg dua kali sehari diberikan secara sublingual dengan basis mg / m2. Tingkat plasma asenapine diukur dalam studi kelinci, dan area di bawah kurva (AUC) pada dosis tertinggi yang diuji adalah 2 kali lipat pada manusia yang menerima MRHD.

Dalam sebuah penelitian di mana tikus dirawat dari hari ke 6 kehamilan melalui hari ke 21 postpartum dengan dosis asenapine intravena 0,3, 0,9, dan 1,5 mg / kg / hari (0,15, 0,4, dan 0,7 kali MRHD 10 mg dua kali sehari diberikan secara sublingual dengan basis mg / m2), meningkat dalam kehilangan pasca-implantasi dan kematian anak anjing dini terlihat pada semua dosis, dan penurunan kelangsungan hidup anak anjing berikutnya dan kenaikan berat badan terlihat pada dua dosis lebih tinggi. Sebuah penelitian lintas perkembangan menunjukkan bahwa penurunan kelangsungan hidup anak anjing sebagian besar disebabkan oleh efek obat prenatal. Peningkatan kehilangan pasca-implantasi dan penurunan berat badan dan kelangsungan hidup anak anjing juga terlihat ketika tikus hamil diberi dosis oral dengan asenapine.

8.2 Tenaga Kerja dan Pengiriman

Efek SAPHRIS pada persalinan dan pengiriman pada manusia tidak diketahui.

8.3 Menyusui Ibu

Asenapine diekskresikan dalam susu tikus selama menyusui. Tidak diketahui apakah asenapine atau metabolitnya diekskresikan dalam ASI. Karena banyak obat diekskresikan dalam ASI, kehati-hatian harus dilakukan ketika SAPHRIS diberikan kepada wanita menyusui. Dianjurkan agar wanita yang menerima SAPHRIS tidak boleh menyusui.

8.4 Penggunaan Pediatrik

Keamanan dan efektivitas pada pasien anak belum ditetapkan.

8.5 Penggunaan Geriatri

Studi klinis SAPHRIS dalam pengobatan skizofrenia dan bipolar mania tidak termasuk cukup jumlah pasien berusia 65 tahun ke atas untuk menentukan apakah mereka merespons secara berbeda atau lebih muda pasien. Dari sekitar 2.250 pasien dalam studi klinis pra-pemasaran SAPHRIS, 1,1% (25) berusia 65 tahun atau lebih. Banyak faktor yang dapat meningkatkan respons farmakodinamik terhadap SAPHRIS, menyebabkan toleransi yang lebih buruk atau ortostasis, dapat ditemukan pada pasien usia lanjut, dan pasien ini harus dipantau dengan cermat.

Pasien lanjut usia dengan psikosis terkait demensia yang diobati dengan SAPHRIS berada pada risiko kematian yang meningkat dibandingkan dengan plasebo. SAPHRIS tidak disetujui untuk perawatan pasien dengan psikosis terkait demensia [lihat Peringatan Kotak].

8.6 Kerusakan Ginjal

Paparan asenapine setelah dosis tunggal 5 mg adalah serupa di antara subyek dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal dan subyek dengan fungsi ginjal normal [lihat Farmakologi Klinis (12.3)].

8.7 Gangguan Hati

Pada subjek dengan gangguan hati berat yang diobati dengan dosis tunggal SAPHRIS 5 mg, asenapine eksposur (rata-rata), adalah 7 kali lipat lebih tinggi dari eksposur yang diamati pada subjek dengan hati normal fungsi. Dengan demikian, SAPHRIS tidak direkomendasikan pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C) [lihat Dosis dan Administrasi (2.4) dan Farmakologi Klinis (12.3)].

teratas

9 Penyalahgunaan dan Ketergantungan Narkoba

9.1 Substansi Terkendali

SAPHRIS bukan zat yang dikendalikan.

9.2 Pelanggaran

SAPHRIS belum diteliti secara sistematis pada hewan atau manusia untuk potensi penyalahgunaannya atau kemampuannya untuk menyebabkan toleransi atau ketergantungan fisik. Dengan demikian, tidak mungkin untuk memprediksi sejauh mana obat aktif-SSP akan disalahgunakan, dialihkan, dan / atau disalahgunakan begitu dipasarkan. Pasien harus dievaluasi secara hati-hati untuk mengetahui riwayat penyalahgunaan obat, dan pasien tersebut harus diamati dengan hati-hati untuk tanda-tanda bahwa mereka menyalahgunakan atau menyalahgunakan SAPHRIS (mis., perilaku mencari narkoba, meningkat dosis).

teratas

10 Overdosis

Pengalaman Manusia: Dalam studi klinis pra-pemasaran yang melibatkan lebih dari 3350 pasien dan / atau subyek sehat, overdosis akut SAPHRIS secara sengaja atau tidak sengaja diidentifikasi pada 3 pasien. Di antara beberapa kasus overdosis yang dilaporkan ini, perkiraan konsumsi tertinggi SAPHRIS adalah 400 mg. Efek samping yang dilaporkan dengan dosis tertinggi termasuk agitasi dan kebingungan.

Manajemen Overdosis: Tidak ada penangkal khusus untuk SAPHRIS. Kemungkinan keterlibatan beberapa obat harus dipertimbangkan. Elektrokardiogram harus diperoleh dan manajemen overdosis harus berkonsentrasi pada terapi suportif, mempertahankan jalan napas yang memadai, oksigenasi dan ventilasi, dan manajemen gejala.

Hipotensi dan kolaps sirkulasi harus ditangani dengan tindakan yang tepat, seperti cairan intravena dan / atau agen simpatomimetik (epinefrin dan dopamin tidak boleh digunakan, karena stimulasi beta dapat memperburuk hipotensi dalam pengaturan alpha yang diinduksi SAPHRIS blokade). Dalam kasus gejala ekstrapiramidal berat, obat antikolinergik harus diberikan. Tutup pengawasan dan pemantauan medis harus berlanjut sampai pasien pulih.

teratas

11 Keterangan

SAPHRIS adalah agen psikotropika yang tersedia untuk administrasi sublingual. Asenapine termasuk dalam kelas pyrroles dibenzo-oxepino. Penunjukan bahan kimianya adalah (3aRS, 12bRS) -5-Chloro-2-methyl-2,3,3a, 12b-tetrahydro-1Hdibenzo [2,3: 6,7] oxepino [4,5-c] pyrrole (2Z) -2-butenedioate (1: 1). Rumus molekulnya adalah C17H16ClNO · C4H4O4 dan berat molekulnya adalah 401,84 (basis bebas: 285,8). Struktur kimianya adalah:

Asenapine adalah bubuk putih ke putih.

SAPHRIS diberikan untuk pemberian sublingual dalam tablet yang mengandung asenapine 5 mg atau 10 mg; bahan aktif termasuk gelatin dan manitol.

teratas

12 Farmakologi Klinis

12.1 Mekanisme Aksi

Mekanisme kerja asenapine, seperti halnya obat lain yang memiliki kemanjuran pada skizofrenia dan gangguan bipolar, tidak diketahui. Telah dikemukakan bahwa kemanjuran asenapine pada skizofrenia dimediasi melalui kombinasi aktivitas antagonis di D₂ dan reseptor 5-HT2A.

12.2 Farmakodinamik

Asenapine menunjukkan afinitas tinggi untuk serotonin 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2A, 5-HT_2B, 5-HT_2C, 5-HT₅, 5-HT₆, dan 5-HT₇ reseptor (nilai Ki 2,5, 4,0, 0,06, 0,16, 0,03, 1,6, 0,25, dan 0,13 nM), dopamin D₂, D₃, D₄, dan reseptor D1 (nilai Ki 1,3, 0,42, 1,1, dan 1,4 nM), Î ± 1 dan Î ± reseptor 2-adrenergik (nilai Ki 1,2 dan 1,2 nM), dan reseptor histamin H1 (nilai Ki 1,0 nM), dan afinitas sedang untuk H₂ reseptor (nilai Ki 6,2 nM). Dalam uji in vitro, asenapine bertindak sebagai antagonis pada reseptor ini. Asenapine tidak memiliki afinitas yang cukup besar untuk reseptor kolinergik muskarinik (mis., Nilai Ki 8128 nM untuk M1).

12.3 Farmakokinetik

Mengikuti dosis tunggal 5 mg SAPHRIS, Cmax rata-rata sekitar 4 ng / mL dan diamati pada tmax rata-rata 1 jam. Eliminasi asenapine terutama melalui glukuronidasi langsung oleh UGT1A4 dan metabolisme oksidatif oleh isoenzim sitokrom P450 (terutama CYP1A2). Setelah fase distribusi awal yang lebih cepat, waktu paruh terminal rata-rata adalah sekitar 24 jam. Dengan dosis ganda dua kali sehari, kondisi mantap dicapai dalam 3 hari. Secara keseluruhan, farmakokinetik asenapine steady state mirip dengan farmakokinetik dosis tunggal.

Penyerapan: Setelah pemberian sublingual, asenapine cepat diserap dengan konsentrasi plasma puncak terjadi dalam 0,5 hingga 1,5 jam. Ketersediaan hayati absolut asenapine sublingual pada 5 mg adalah 35%. Peningkatan dosis dari 5 hingga 10 mg dua kali sehari (peningkatan dua kali lipat) menghasilkan kurang dari linier (1,7 kali) peningkatan pada tingkat paparan dan konsentrasi maksimum. Ketersediaan hayati absolut asenapine ketika tertelan rendah (<2% dengan formulasi tablet oral).

Asupan air beberapa (2 atau 5) menit setelah pemberian asenapine mengakibatkan penurunan paparan asenapine. Karena itu, makan dan minum harus dihindari selama 10 menit setelah pemberian [lihat Dosis dan Administrasi (2.3)].

Distribusi: Asenapine didistribusikan dengan cepat dan memiliki volume distribusi yang besar (sekitar 20 - 25 L / kg), menunjukkan distribusi ekstravaskular yang luas. Asenapine sangat terikat (95%) dengan protein plasma, termasuk albumin dan Î ± 1-asam glikoprotein.

Metabolisme dan Eliminasi: Glukoronidasi langsung oleh UGT1A4 dan metabolisme oksidatif oleh isoenzim sitokrom P450 (terutama CYP1A2) adalah jalur metabolisme utama untuk asenapine.

Asenapine adalah obat clearance tinggi dengan pembersihan setelah pemberian intravena 52 L / jam. Dalam keadaan ini, klirens hepar dipengaruhi terutama oleh perubahan aliran darah hati daripada oleh perubahan dalam klirens intrinsik, yaitu aktivitas metabolisme enzimatik. Setelah fase distribusi awal yang lebih cepat, paruh terminal asenapine sekitar 24 jam. Konsentrasi asenapine dalam kondisi stabil dicapai dalam 3 hari setelah pemberian dosis dua kali sehari.

Setelah pemberian dosis tunggal [¹⁴C] -labeled asenapine, sekitar 90% dari dosis pulih; sekitar 50% ditemukan dalam urin, dan 40% pulih dalam tinja. Sekitar 50% dari spesies yang bersirkulasi dalam plasma telah diidentifikasi. Spesies utama adalah asenapine N⁺-glucuronide; yang lain termasuk N-desmethylasenapine, N-desmethylasenapine N-carbamoyl glucuronide, dan asenapine tidak berubah dalam jumlah yang lebih kecil. Aktivitas SAPHRIS terutama karena obat induk.

Studi in vitro menunjukkan bahwa asenapine adalah substrat untuk UGT1A4, CYP1A2 dan pada tingkat lebih rendah CYP3A4 dan CYP2D6. Asenapine adalah inhibitor lemah CYP2D6. Asenapine tidak menyebabkan induksi aktivitas CYP1A2 atau CYP3A4 dalam hepatosit manusia yang dikultur. Pemberian bersama asenapine dengan inhibitor, inducers atau substrat dari jalur metabolisme ini telah dipelajari dalam sejumlah studi interaksi obat-obat. Interaksi obat (7)].

Merokok: Analisis farmakokinetik populasi menunjukkan bahwa merokok, yang menginduksi CYP1A2, tidak berpengaruh pada pembersihan asenapine pada perokok. Dalam studi crossover di mana 24 subyek pria sehat (yang merupakan perokok) diberikan dosis sublingual 5 mg tunggal, merokok bersamaan tidak berpengaruh pada farmakokinetik asenapine.

Makanan: Sebuah studi crossover pada 26 subyek pria sehat dilakukan untuk mengevaluasi efek makanan pada farmakokinetik dosis tunggal asenapine 5 mg. Konsumsi makanan segera sebelum pemberian sublingual menurunkan paparan asenapine sebesar 20%; konsumsi makanan 4 jam setelah pemberian sublingual menurunkan paparan asenapine sekitar 10%. Efek ini mungkin disebabkan oleh peningkatan aliran darah hati.

Dalam uji klinis menetapkan kemanjuran dan keamanan SAPHRIS, pasien diinstruksikan untuk menghindari makan selama 10 menit setelah pemberian dosis sublingual. Tidak ada batasan lain sehubungan dengan waktu makan dalam uji coba ini [lihat Dosis dan Administrasi (2.3) dan Informasi Konseling Pasien (17.1)].

Air: Dalam uji klinis menetapkan kemanjuran dan keamanan SAPHRIS, pasien diinstruksikan untuk tidak minum selama 10 menit setelah pemberian dosis sublingual. Efek pemberian air setelah pemberian SAPHRIS 10 mg sublingual dipelajari pada titik waktu yang berbeda yaitu 2, 5, 10, dan 30 menit pada 15 subjek pria sehat. Paparan asenapine setelah pemberian air 10 menit setelah takaran sublingual sama dengan ketika air diberikan 30 menit setelah takaran. Pengurangan paparan asenapine diamati setelah pemberian air pada 2 menit (penurunan 19%) dan 5 menit (penurunan 10%) [lihat Dosis dan Administrasi (2.3) dan Informasi Konseling Pasien (17.1)].

Populasi Khusus:

Gangguan hati:Efek penurunan fungsi hati pada farmakokinetik asenapine, diberikan sebagai dosis sublingual 5 mg tunggal, adalah dipelajari dalam 30 mata pelajaran (masing-masing 8 orang dengan fungsi hati normal dan kelompok Child-Pugh A dan B, dan 6 pada Child Pugh C kelompok). Pada subjek dengan gangguan hati ringan atau sedang (Child-Pugh A atau B), paparan asenapine adalah 12% lebih tinggi dari bahwa pada subjek dengan fungsi hati normal, menunjukkan bahwa penyesuaian dosis tidak diperlukan untuk ini mata pelajaran. Pada subyek dengan gangguan hati berat, pajanan asenapine rata-rata 7 kali lebih tinggi daripada pajanan pada subjek dengan fungsi hati normal. Dengan demikian, SAPHRIS tidak direkomendasikan pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh C) [lihat Dosis pada Populasi Tertentu (2.4) dan Gunakan dalam Populasi Tertentu (8.7) dan Peringatan dan pencegahan (5.14)].

Gangguan ginjal: Efek penurunan fungsi ginjal pada farmakokinetik asenapine dipelajari pada subyek dengan ringan (bersihan kreatinin (CrCl) 51 hingga 80 mL / menit; N = 8), sedang (CrCl 30 hingga 50 mL / mnt; N = 8), dan parah (CrCl kurang dari 30 mL / menit tetapi tidak pada dialisis; N = 8) gangguan fungsi ginjal dan dibandingkan dengan subyek normal (CrCl lebih besar dari 80 mL / menit; N = 8). Paparan asenapine setelah dosis tunggal 5 mg adalah serupa di antara subyek dengan berbagai tingkat kerusakan ginjal dan subyek dengan fungsi ginjal normal. Penyesuaian dosis berdasarkan tingkat kerusakan ginjal tidak diperlukan. Efek fungsi ginjal pada ekskresi metabolit lain dan efek dialisis pada farmakokinetik asenapine belum diteliti [lihat Gunakan dalam Populasi Tertentu (8.6)].

Pasien Geriatri: Pada pasien usia lanjut dengan psikosis (usia 65-85 tahun), konsentrasi asenapine rata-rata 30 hingga 40% lebih tinggi dibandingkan dengan orang dewasa yang lebih muda. Ketika rentang eksposur pada lansia diperiksa, paparan asenapine tertinggi hingga 2 kali lipat lebih tinggi daripada paparan tertinggi pada subjek yang lebih muda. Dalam analisis farmakokinetik populasi, penurunan clearance dengan bertambahnya usia diamati, menyiratkan paparan 30% lebih tinggi pada orang tua dibandingkan dengan pasien dewasa [lihat Gunakan dalam Populasi Tertentu (8.5)].

Jenis kelamin: Perbedaan potensial dalam farmakokinetik asenapine antara pria dan wanita tidak dipelajari dalam uji coba khusus. Dalam analisis farmakokinetik populasi, tidak ada perbedaan signifikan antara jenis kelamin yang diamati.

Ras: Dalam analisis farmakokinetik populasi, tidak ada efek ras pada konsentrasi asenapine yang diamati. Dalam sebuah studi khusus, farmakokinetik SAPHRIS serupa pada mata pelajaran Kaukasia dan Jepang.

teratas

13 Toksikologi Nonklinis

13.1 Karsinogenesis, Mutagenesis, Penurunan Kesuburan

Karsinogenesis: Dalam studi karsinogenisitas seumur hidup pada tikus CD-1 asenapine diberikan secara subkutan pada dosis hingga yang menghasilkan kadar plasma (AUC) diperkirakan 5 kali lipat pada manusia yang menerima MRHD 10 mg dua kali sehari. Insiden limfoma ganas meningkat pada tikus betina, dengan dosis tanpa efek yang mengakibatkan kadar plasma diperkirakan 1,5 kali lipat pada manusia. menerima MRHD. Strain tikus yang digunakan memiliki insiden limfoma ganas yang tinggi dan bervariasi, dan signifikansi hasil ini untuk manusia tidak diketahui. Tidak ada peningkatan tipe tumor lain pada tikus betina. Pada tikus jantan, tidak ada peningkatan tumor apa pun.

Dalam studi karsinogenisitas seumur hidup pada tikus Sprague-Dawley, asenapine tidak menyebabkan peningkatan tumor ketika diberikan subkutan pada dosis hingga yang menghasilkan kadar plasma (AUC) diperkirakan 5 kali lipat pada manusia yang menerima MRHD.

Mutagenesis: Tidak ada bukti potensi genotoksik asenapine yang ditemukan dalam uji mutasi terbalik bakteri in vitro, uji mutasi gen maju in vitro pada limfoma tikus sel, uji penyimpangan kromosom in vitro pada limfosit manusia, uji pertukaran kromatid saudara in vitro dalam limfosit kelinci, atau uji mikronukleus in vivo pada tikus.

Penurunan Kesuburan: Asenapine tidak mengganggu kesuburan pada tikus ketika diuji pada dosis hingga 11 mg / kg dua kali sehari diberikan secara oral. Dosis ini adalah 10 kali dosis maksimum yang direkomendasikan manusia 10 mg dua kali sehari diberikan secara sublingual dengan basis mg / m2.

teratas

14 Studi Klinis

14.1 Skizofrenia

Kemanjuran SAPHRIS dalam pengobatan skizofrenia pada orang dewasa dievaluasi dalam tiga dosis tetap, jangka pendek (6 minggu), acak, double-blind, terkontrol plasebo, dan uji coba terkontrol aktif (haloperidol, risperidone, dan olanzapine) pada pasien dewasa yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk skizofrenia dan mengalami eksaserbasi akut pada pasien mereka. penyakit skizofrenia. Dalam dua dari tiga uji coba SAPHRIS menunjukkan kemanjuran yang unggul untuk plasebo. Dalam uji coba ketiga, SAPHRIS tidak dapat dibedakan dari plasebo; Namun, kontrol aktif dalam uji coba itu lebih unggul daripada plasebo.

Dalam dua percobaan positif untuk SAPHRIS, skala peringkat efikasi primer adalah Skala Sindrom Positif dan Negatif (PANSS), yang menilai gejala skizofrenia. Titik akhir primer adalah perubahan dari baseline ke titik akhir pada skor total PANSS. Hasil uji coba SAPHRIS dalam skizofrenia mengikuti:

Dalam uji coba 1, uji coba 6 minggu (n = 174), membandingkan SAPHRIS (5 mg dua kali sehari) dengan plasebo, SAPHRIS 5 mg dua kali sehari secara statistik lebih unggul daripada plasebo pada skor total PANSS.

Dalam percobaan 2, percobaan 6 minggu (n = 448), membandingkan dua dosis tetap SAPHRIS (5 mg dan 10 mg dua kali) setiap hari) dibandingkan dengan plasebo, SAPHRIS 5 mg dua kali sehari secara statistik lebih unggul daripada plasebo pada total PANSS skor. SAPHRIS 10 mg dua kali sehari tidak menunjukkan manfaat tambahan dibandingkan dengan 5 mg dua kali sehari dan tidak berbeda nyata dari plasebo.

Pemeriksaan subkelompok populasi tidak mengungkapkan bukti yang jelas tentang respons yang berbeda berdasarkan usia, jenis kelamin atau ras.

14.2 Gangguan Bipolar

Kemanjuran SAPHRIS dalam pengobatan mania akut didirikan pada dua minggu yang dirancang secara serupa, secara acak, double-blind, terkontrol plasebo, dan percobaan terkontrol aktif (olanzapine) pada pasien dewasa yang memenuhi kriteria DSM-IV untuk Gangguan Bipolar I dengan episode manik atau campuran akut dengan atau tanpa psikotik fitur.

Instrumen peringkat utama yang digunakan untuk menilai gejala manik dalam percobaan ini adalah Young Mania Rating Scale (YMRS). Pasien juga dinilai pada skala Clinical Global Impression - Bipolar (CGI-BP). Dalam kedua percobaan, semua pasien yang diacak untuk SAPHRIS pada awalnya diberikan 10 mg dua kali sehari, dan dosisnya dapat disesuaikan dalam kisaran dosis 5 hingga 10 mg dua kali sehari sejak Hari 2 dan seterusnya berdasarkan kemanjuran dan tolerabilitas. Sembilan puluh persen pasien tetap menggunakan dosis 10 mg dua kali sehari. SAPHRIS secara statistik unggul dengan plasebo pada skor total YMRS dan skor Keparahan Penyakit CGI-BP (mania) dalam kedua studi.

Pemeriksaan subkelompok tidak mengungkapkan bukti yang jelas tentang responsif diferensial berdasarkan usia, jenis kelamin atau ras.

teratas

16 Bagaimana Disediakan / Penyimpanan dan Penanganan

Tablet sublingual SAPHRIS (asenapine) diberikan sebagai:

5 mg Tablet:

Tablet sublingual putih, hingga putih, dengan "5" di satu sisi.
Kemasan tahan anak
Kotak 60 - 6 lecet dengan 10 tablet - NDC 0052-0118-06
Dosis Unit Rumah Sakit
Kotak 100 - 10 lecet dengan 10 tablet - NDC 0052-0118-90

10 mg Tablet:

Tablet sublingual putih, hingga putih, dengan "10" di satu sisi.
Kemasan tahan anak
Kotak 60 - 6 lecet dengan 10 tablet - NDC 0052-0119-06
Dosis Unit Rumah Sakit
Kotak 100 - 10 lecet dengan 10 tablet - NDC 0052-0119-90

Penyimpanan

Simpan pada 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F) [lihat USP Controlled Room Temperature].

teratas

17 Informasi Konseling Pasien

17.1 Administrasi Tablet

[Lihat Interaksi obat (7) dan Farmakologi Klinis (12.3)].

17.2 Gangguan dengan Kognitif dan Performa Motor

Pasien harus diingatkan tentang melakukan kegiatan yang membutuhkan kewaspadaan mental, seperti operasi berbahaya mesin atau mengoperasikan kendaraan bermotor, sampai mereka cukup yakin bahwa terapi SAPHRIS tidak mempengaruhi mereka merugikan [lihat Peringatan dan pencegahan (5.12)].

17.3 Sindrom Maligna Neuroleptik

Pasien dan perawat harus diberi tahu bahwa suatu kompleks gejala yang fatal kadang-kadang disebut sebagai Neuroleptic Malignant Syndrome (NMS) telah dilaporkan berkaitan dengan pemberian antipsikotik narkoba. Tanda dan gejala NMS termasuk hiperpireksia, kekakuan otot, status mental yang berubah, dan bukti ketidakstabilan otonom (denyut nadi atau tekanan darah tidak teratur, takikardia, diaforesis, dan disritmia jantung) [Lihat Peringatan dan pencegahan (5.3)].

17.4 Hipotensi Ortostatik

Pasien harus diberitahu tentang risiko hipotensi ortostatik (gejala termasuk merasa pusing atau pusing saat berdiri) terutama pada awal pengobatan, dan juga pada saat memulai kembali pengobatan atau peningkatan dosis [Lihat Peringatan dan pencegahan (5.7)].

17.5 Kehamilan dan Perawatan

Pasien harus disarankan untuk memberi tahu dokter mereka jika mereka hamil atau berniat untuk hamil selama terapi dengan SAPHRIS. Pasien harus disarankan untuk tidak menyusui jika mereka menggunakan SAPHRIS [lihat Gunakan dalam Populasi Khusus (8.1, 8.3)].

17.6 Obat dan Alkohol secara bersamaan

Pasien harus disarankan untuk memberi tahu dokter mereka jika mereka mengambil, atau berencana untuk mengambil, setiap resep atau obat bebas karena ada potensi interaksi. Pasien harus disarankan untuk menghindari alkohol saat mengambil SAPHRIS [lihat Interaksi obat (7)].

17.7 Paparan dan Dehidrasi Panas

Pasien harus diberitahu tentang perawatan yang tepat dalam menghindari overheating dan dehidrasi [lihat Peringatan dan pencegahan (5.13)].

Diproduksi oleh Catalent UK Swindon Zydis Ltd., Blagrove, Swindon, Wiltshire, SN5 8RU, UK.

Didistribusikan oleh Schering Corporation, anak perusahaan dari Schering-Plough Corporation,

Kenilworth, NJ 07033 AS.

Paten A.S. No. 5.763.476.

© 2009, Schering Corporation. Seluruh hak cipta.

kembali ke atas

Revisi Terakhir: 8/2009

Lembar Informasi Pasien Asenapine (Saphris) (dalam Bahasa Inggris)

Info Lengkap tentang Tanda, Gejala, Penyebab, Perawatan Gangguan Bipolar

Info Lengkap tentang Tanda, Gejala, Penyebab, Perawatan Skizofrenia

---

Informasi dalam monograf ini tidak dimaksudkan untuk mencakup semua kemungkinan penggunaan, arahan, tindakan pencegahan, interaksi obat atau efek samping. Informasi ini digeneralisasi dan tidak dimaksudkan sebagai saran medis khusus. Jika Anda memiliki pertanyaan tentang obat-obatan yang Anda pakai atau ingin informasi lebih lanjut, tanyakan kepada dokter, apoteker, atau perawat Anda. Terakhir diperbarui 3/03.

kembali ke: Halaman Utama Farmakologi Pengobatan Psikiatri