Terapi Obat Jangka Panjang untuk Penyakit Bipolar
Stabilisator suasana hati harus menurunkan risiko kekambuhan episode, mengurangi gejala secara keseluruhan, dan meningkatkan fungsi sehari-hari pasien kami - Jurnal Praktek Keluarga, Maret, 2003 oleh Paul E. Keck, Jr., MD
Gangguan bipolar adalah penyakit yang persisten, parah, kadang mematikan, dan seumur hidup. Oleh karena itu, penting untuk mencegah episode mood berulang dan menekan gejala-gejala yang berulang. (1) Bukti dari uji coba terkontrol secara acak mendukung kemanjuran lithium, carbamazepine (Tegretol), divalproex (Depakote), olanzapine (Zyprexa), dan lamotrigine (Lamictal) dalam pengobatan jangka panjang pasien dengan gangguan bipolar. Ketika lebih banyak perawatan tersedia, harapan meningkat mengenai dampak potensial dari penstabil suasana hati - dalam kombinasi dengan intervensi psikoterapi - pada kehidupan pasien.
Lithium
Setelah lebih dari 50 tahun, lithium tetap menjadi landasan pengobatan gangguan bipolar. (2) Lithium adalah salah satu obat yang paling banyak dipelajari dalam pengobatan akut dan jangka panjang, dan tetap bermanfaat bagi banyak pasien. Di sisi lain, obat baru sedang dikembangkan untuk perawatan pemeliharaan gangguan bipolar karena lithium tidak efektif untuk semua orang dan berhubungan dengan efek samping yang mengganggu bagi banyak pasien. (2,3)
Goodwin dan Jamison menemukan sekitar sepertiga pasien yang menjalani monoterapi lithium tetap bebas episode selama sekitar 2 tahun. (4) Studi hasil naturalistik lain dari terapi pemeliharaan lithium menemukan hasil yang agak pesimistis. Subkelompok besar pasien dengan gangguan bipolar bekerja dengan baik pada lithium, tetapi kita sekarang melihat lebih banyak pasien yang tidak merespon.
Temuan ini menyiratkan pertanyaan, "Apa yang kita harapkan dari obat penstabil suasana hati?" Apakah kita mengharapkan pencegahan episode mood yang lengkap? Agen-agen ini tentu lebih berguna jika kita mendefinisikan kemanjuran sebagai pengurangan relatif dalam risiko kekambuhan episode, pengurangan gejala keseluruhan, dan peningkatan fungsi.
Banyak faktor yang terkait dengan respons akut terhadap litium - ditinjau oleh Dr. Frye et al dalam monograf ini - juga dikaitkan dengan respons jangka panjang. Pasien dengan penyakit bipolar I - terutama dengan euforia atau kegembiraan mania - cenderung memiliki hasil jangka panjang yang lebih baik dengan lithium daripada pasien lain. Mereka yang telah melakukannya dengan baik pada lithium di masa lalu cenderung terus bekerja dengan baik pada lithium, meskipun jumlah episode sebelumnya merupakan prediktor penting dari respons.
Carbamazepine
Sejumlah penelitian telah meneliti penggunaan carbamazepine dalam perawatan pemeliharaan gangguan bipolar. (6) Dalam analisis kritis oleh Dardennes et al dari percobaan pemeliharaan membandingkan carbamazepine dengan lithium, tiga dari empat studi menemukan agen sebanding dalam kemanjuran, dan satu menemukan lithium lebih efektif daripada carbamazepine. (7) Keterbatasan yang melekat dalam uji coba pemeliharaan awal ini menyebabkan dua penelitian terbaru.
Denicoff dkk membandingkan kemanjuran carbamazepine, lithium, dan kombinasi pada 52 pasien rawat jalan dengan gangguan bipolar I. (8) Pasien menerima perawatan acak, double-blind dengan carbamazepine atau lithium pada tahun 1, disilangkan dengan agen pengganti pada tahun 2, dan menerima kombinasi pada tahun 3. Adjunctive penggunaan antipsikotik, antidepresan, dan benzodiazepin diizinkan.
Waktu rata-rata untuk episode manik baru secara signifikan lebih lama dengan terapi kombinasi (179 hari) dibandingkan dengan lithium (90 hari) dan carbamazepine (66 hari) saja. Pasien secara signifikan lebih kecil kemungkinannya mengalami episode manik selama fase kombinasi (33%) dibandingkan dengan lithium (11%) atau carbamazepine (4%). Sebagian besar pasien memerlukan pengobatan tambahan selama setiap fase studi.
Greil et al membandingkan lithium dan carbamazepine dalam uji coba label terbuka secara acak hingga 2,5 tahun. (9) Beberapa perbedaan yang menarik antara kedua obat dicatat:
* tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat rawat inap, meskipun lebih banyak pasien yang diobati dengan carbamazepine (55%) dibandingkan pasien yang diobati dengan lithium (37%) memerlukan rawat inap.
* sebuah tren yang menunjukkan bahwa carbamazepine tidak seefektif lithium dalam mencegah kekambuhan - 59% berbanding 40% (Gambar 1).
Di sisi lain, pasien yang diobati dengan lithium memiliki hasil yang lebih baik pada dua ukuran:
* Jumlah pasien yang mengalami kekambuhan episode mood atau memerlukan obat antimanik atau antidepresan
* Perulangan episode mood, perlu obat tambahan untuk manik atau gejala depresi, atau putus sekolah karena efek samping.
Analisis post hoc menemukan bahwa pasien dengan penyakit bipolar II atau gambaran atipikal - ketidaksesuaian suasana hati, komorbiditas psikiatrik, gejala psikotik dan mania dysphoric - cenderung lebih baik dengan carbamazepine daripada dengan lithium. (10) Temuan ini menarik karena relatif sedikit prediktor respon ditemukan dalam literatur untuk perawatan pemeliharaan carbamazepine. Secara keseluruhan, penelitian ini menunjukkan bahwa lithium secara keseluruhan dikaitkan dengan hasil jangka panjang yang lebih baik daripada carbamazepine.
Valproate
Tiga studi telah membahas kemanjuran jangka panjang valproate formulasi dalam mengobati pasien dengan gangguan bipolar.
Lambert dan Venaud melakukan uji coba perbandingan terbuka valproinide versus lithium pada> 140 pasien. (11) Selama 18 bulan, jumlah episode per pasien sedikit lebih rendah dengan valpromide (0,5) dibandingkan dengan lithium (0,6).
Bowden et al melakukan satu-satunya studi pemeliharaan valproate yang terkontrol plasebo, acak, pada pasien dengan gangguan bipolar I (Gambar 2). (12) Dalam uji coba 1 tahun ini, pasien menerima divalproex, lithium, atau plasebo. Ukuran hasil utama adalah waktu untuk kambuh dari setiap episode suasana hati.
Dimasukkannya pasien dengan penyakit bipolar yang relatif ringan mungkin menjelaskan kurangnya perbedaan yang signifikan dalam keberhasilan di antara tiga kelompok perlakuan. Sekitar 40% dari pasien tidak pernah dirawat di rumah sakit untuk episode manik.
Analisis post hoc ditemukan divalproex secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam mencegah kekambuhan di antara pasien yang memulai divalproex sebelum pengacakan dan kemudian diacak ke divalproex atau plasebo. Kelompok ini mewakili praktik klinis.
Studi pemeliharaan ketiga, yang membandingkan divalproex dengan olanzapine, dijelaskan nanti dalam artikel ini. (13)
Ringkasan. Prediktor respon terhadap valproate tidak seterkuat untuk lithium. Prediktor respon untuk perawatan pemeliharaan mirip dengan yang diidentifikasi untuk perawatan akut. Sejauh ini, bukti menunjukkan bahwa sebagian besar subtipe penyakit bipolar - termasuk siklus cepat dan mania campuran - memiliki kesamaan tingkat respons terhadap valproate dibandingkan dengan lithium, yang mengarah pada saran bahwa valproate mungkin antimanik spektrum luas agen. Namun, sebagian besar data mengenai prediktor respons ini berasal dari studi longitudinal terbuka, bukan dari uji coba terkontrol secara acak. (14)
Olanzapine
Tiga uji acak terkontrol telah diperiksa olanzapine kemanjuran dalam perawatan pemeliharaan gangguan bipolar.
Tohen et al membandingkan olanzapine dengan divalproex selama 47 minggu pada pasien yang menanggapi pengobatan akut selama uji coba awal 3 minggu. (13) Gejala manik berkurang secara nyata dalam 3 minggu pertama dengan kedua agen, diikuti oleh pengurangan kumulatif pada gejala manik dari waktu ke waktu setelah keluar dari rumah sakit. Sepanjang percobaan, gejala manik berkurang secara signifikan lebih pada pasien yang menerima olanzapine daripada divalproex. Gejala depresi membaik secara serupa pada kelompok perawatan olanzpaine dan divalproex.
Studi pemeliharaan olanzapine kedua membahas apakah pasien yang menanggapi olanzapine plus lithium atau valproate harus dipertahankan pada kombinasi. (15) Pasien yang merespon dalam 6 minggu percobaan perawatan akut dapat tetap menggunakan pengobatan kombinasi atau melanjutkan monoterapi dengan lithium atau valproate.
Tingkat kekambuhan yang secara signifikan lebih rendah ditemukan dengan pengobatan kombinasi (45%) dibandingkan dengan monoterapi (70%). Waktu untuk kambuh gejala manik secara signifikan lebih lama dengan terapi kombinasi dibandingkan dengan lithium atau valproate saja. (15) Terapi kombinasi secara signifikan lebih efektif dalam mencegah manik kambuh tetapi tidak dalam mencegah kambuh depresi (P = 0,07).
Insomnia secara signifikan lebih umum pada kelompok monoterapi. Pertambahan berat badan lebih umum pada kelompok kombinasi (19%) daripada kelompok monoterapi (6%).
Ini adalah studi besar pertama yang membandingkan kemanjuran pengobatan kombinasi penstabil suasana hati dengan monoterapi dari waktu ke waktu. Sebuah uji coba kecil 1 tahun yang membandingkan lithium plus divalproex versus lithium saja juga menunjukkan bahwa terapi kombinasi lebih efektif. (16)
Studi pemeliharaan ketiga olanzapine adalah perbandingan 1 tahun dengan lithium pada> 400 pasien dengan gangguan bipolar I. (17) Pasien memiliki gejala manik dasar yang signifikan secara klinis - skor YMRS> 20 - dan setidaknya dua episode manik atau campuran dalam 6 tahun sebelum masuk studi.
Tingkat kekambuhan manik dengan olanzapine atau lithium tidak berbeda secara signifikan untuk 150 hari pertama percobaan, tetapi setelah itu tingkat secara signifikan lebih rendah untuk kelompok olanzapine. Secara keseluruhan, 27% dari pasien yang menerima lithium kambuh menjadi mania, dibandingkan dengan 12% dari mereka yang menerima olanzapine. Lebih sedikit pasien yang menerima olanzapine (14%) dari litium (23%) yang membutuhkan rawat inap. Tingkat kekambuhan depresi tidak berbeda secara signifikan.
Secara signifikan lebih banyak pasien yang menerima lithium melaporkan insomnia, mual, dan gejala manik. Secara signifikan lebih banyak pasien yang menerima olanzapine melaporkan gejala depresi, mengantuk, dan kenaikan berat badan.
Tardive dyskinesia. Satu pertanyaan penting lainnya tentang keamanan olanzapine dan antipsikotik atipikal lainnya dalam perawatan perawatan gangguan bipolar adalah apakah agen ini menghasilkan tardive dyskinesia (TD). Sebuah studi label terbuka 1 tahun dari olanzapine yang melibatkan 98 pasien dengan gangguan bipolar I tidak menemukan kasus TD. (18)
Lamotrigin
Dua studi - hampir identik dalam desain - mengindikasikan hal itu lamotrigin lebih efektif daripada plasebo dalam menunda waktu untuk kambuh menjadi depresi bipolar. (19,20) Penelitian pertama mengacak pasien menjadi litium, lamotrigin, atau plasebo setelah episode manik stabil. (19) Penelitian kedua menggunakan skema pengacakan yang sama tetapi mendaftarkan pasien setelah episode depresi bipolar stabil. (27)
Dalam studi pertama, lithium dan lamotrigin secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam waktu yang lama untuk intervensi untuk setiap episode suasana hati: (20)
* Lamotrigin - tetapi bukan lithium - secara signifikan lebih efektif dalam mencegah atau memperpanjang waktu intervensi untuk depresi.
* Lithium - tetapi bukan lamotrigin - secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam menunda waktu untuk intervensi untuk episode manik.
Dalam studi kedua, lamotrigin dan lithium secara signifikan lebih efektif daripada plasebo dalam waktu yang lama untuk intervensi untuk episode suasana hati, tanpa perbedaan antara agen. (27) Hanya lamotrigin yang secara signifikan lebih efektif daripada plasebo pada saat intervensi terhadap depresi. Lithium - tetapi bukan lamotrigin - secara signifikan lebih efektif daripada plasebo pada waktunya untuk intervensi untuk mania.
Ringkasan
Data dari uji coba acak terkontrol mendukung kemanjuran litium, lamotrigin, dan olanzapine sebagai agen dasar dalam pengobatan jangka panjang pasien dengan gangguan bipolar. Bukti yang kurang substansial mendukung kemanjuran carbamazepine dan valproate. Lamotrigin tampaknya memiliki kemanjuran yang lebih besar dalam mencegah episode depresi bipolar, sedangkan lithium mungkin memiliki kemanjuran yang lebih besar dalam mencegah episode manik bipolar.
Olanzapine lebih efektif daripada lithium dalam mencegah episode manik bipolar. Kemanjuran Olanzapine dalam mencegah episode depresi bipolar membutuhkan klarifikasi dalam uji coba terkontrol plasebo. Dalam beberapa uji coba terkontrol yang tersedia, strategi pemeliharaan kombinasi lebih efektif dalam mencegah kekambuhan daripada terapi penstabil suasana hati saja.
Tentang Penulis: Paul E. Keck, Jr., MD adalah profesor psikiatri, farmakologi dan ilmu saraf, dan wakil ketua untuk penelitian di Departemen Psikiatri di University of Cincinnati College of Medicine. Artikel ini muncul di Jurnal Praktek Keluarga, Maret, 2003.
lanjut:Fase Akut dari Perawatan Bipolar
~ perpustakaan gangguan bipolar
~ semua artikel gangguan bipolar
Referensi
(1.) Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ, et al. Riwayat alami jangka panjang dari status gejala mingguan gangguan bipolar I. Arch Gen Psychiatry 2002; 59: 530-7.
(2.) Keck PE, Jr. McElroy SL. Pengobatan gangguan bipolar. Dalam: Schatzberg AF, Nemeroff CB (eds). The American Psychiatric Textbook of Psychopharmacology (edisi ke-3). Washington, DC: Penerbitan Psikiatri Amerika (di media cetak)
(3.) Hirschfeld RM, Bowden CL, Gitlin MJ, et al. Panduan praktik untuk perawatan pasien dengan gangguan bipolar (rev). Am J Psychiatry 2002; 159 (suppl): 1-50
(4.) Goodwin FK, Jamison KR. Penyakit manik-depresi. New York: Oxford University Press, 1990.
(5.) Frye MA, Gitlin MJ. Altshuler LL. Mengobati mania akut. Psikiatri Saat Ini 2003; 3 (suppl 1): 10-13.
(6.) Keck PE, Jr, McElroy SL, Nemeroff CB, Antikonvulsan dalam pengobatan gangguan bipolar. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1992; 4: 395-405.
(7.) Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Perbandingan carbamazepine dan litium profilaksis dari gangguan bipolar. Sebuah meta-analisis. Br J Psychiatry 1995; 166: 378-81.
(8.) Denicoff KD, Smith-Jackson EE, Disney ER, Ali SO. Leverich GS, Kirim RM. Khasiat profilaksis komparatif lithium, carbamazepine, dan kombinasi gangguan bipolar. J Clin Psychiatry 1997; 58: 470-8.
(9.) Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N. et al. Lithium versus carbamazepine dalam perawatan pemeliharaan gangguan bipolar: sebuah studi acak. J Affect Disord 1997; 43: 151-61
(10.) Kleindienst N, Greil W. Khasiat diferensial lithium dan carbamazepine dalam profilaksis gangguan bipolar: hasil studi MAP. Neuropsikobiologi 2000; 42 (suppl 1): 2-10.
(11.) Lambert P, Venaud G. Studi komparatif valpromide versus lithium dalam pengobatan gangguan afektif. Saraf 1992; 5: 57-62
(12.) Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, et al. Percobaan divalproex dan litium 12-bulan terkontrol plasebo-terkontrol secara acak dalam pengobatan pasien rawat jalan dengan gangguan bipolar I. Kelompok Studi Pemeliharaan Divalproex. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.
(13) Tohen M, Baker RW, Altshuler LL, et al. Olanzapine versus divalproex dalam pengobatan mania akut. Am J Psychiatry 2002; 159: 1011-7.
(14.) Calabrese JR, Faremi SH, Kujawa M, Woyshville MJ. Prediktor respons terhadap penstabil suasana hati. J Clin Psychopharmacol 1996; 16 (suppl 1): S24-31.
(15.) Tohen M, Chengappa KNR, Suppes T, et al. Olanzapine dikombinasikan dengan lithium atau valproate dalam pencegahan kekambuhan pada gangguan bipolar: sebuah studi 18 bulan (presentasi kertas). Boston: Pertemuan tahunan Kongres Kesehatan Jiwa dan Mental AS, 2001.
(16.) Solomon DA, Ryan CE, Keitner GI, et al. Sebuah studi percontohan lithium karbonat ditambah natrium divalproex untuk perawatan kelanjutan dan pemeliharaan pasien dengan gangguan bipolar I. J Clin Psychiatry 1997; 58: 95-9.
(17.) Tohen M. Marneros A, Bowden CL, et al. Olanzapine versus lithium dalam pencegahan kambuh pada gangguan bipolar: uji klinis acak terkontrol double-blind selama 12 bulan (presentasi makalah). Freiburg, Jerman: Konferensi Bipolar Konferensi Yayasan Eropa, 2002.
(18.) Sunger TM, Grundy SL, Gibson PJ, Namjoshi MA, Greaney MG, Tohen ME Terapi olanzapine jangka panjang dalam pengobatan gangguan bipolar I: studi fase lanjutan label terbuka. J Clin Psychiatry 2001; 62: 273-81.
(19.) Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ. Kimmel SE, Eljah O, pengobatan jangka panjang gangguan bipolar dengan lamotrigine J Clin Psychiatry 2002; 63 (suppl 10): 18-22.
(20.) Bowden CL. Lamotrigin dalam pengobatan gangguan bipolar. Ahli Opin Pharmacother 2002; 3: 1513-9
lanjut:Fase Akut dari Perawatan Bipolar
~ perpustakaan gangguan bipolar
~ semua artikel gangguan bipolar
